Introducción

Diversos estudios revelaron que la variabilidad de la presión arterial (VPA) representa un marcador de riesgo de daño hipertensivo de órganos blanco y de eventos cardiovasculares. Además de la variabilidad diurna (dipper y non-dipper) y estacional de la presión arterial (PA), existen otros tres tipos de VPA: a corto plazo, diaria y entre las consultas. Estos tipos de VPA se correlacionan poco entre sí y cada uno se asocia con consecuencias pronósticas determinadas.

Numerosos estudios mostraron que la VPA durante el día y la noche se asocian con la evolución cardiovascular. Si bien la VPA  no representa en sí misma un objetivo del tratamiento antihipertensivo, su aumento podría desencadenar eventos cardiovasculares fatales en los pacientes con riesgo cardiovascular alto. En este escenario, los fármacos que reducen la VPA excesiva asumirían un papel decisivo en términos clínicos.

Los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) reducen la VPA; también se observó que la VPA en la monitorización de 24 horas y la variabilidad de la presión arterial sistólica (PAS) ambulatoria en horas del día disminuyen en respuesta al tratamiento con amlodipina, pero no con valsartán. En una investigación, el tratamiento durante 3 meses con amlodipina se asoció con la disminución significativa de la VPA ambulatoria durante las horas del día y de la noche, un efecto que no se observó con el candesartán. Sin embargo, como consecuencia de la particularidad de los aspectos metodológicos de los estudios, los hallazgos son difíciles de extrapolar al ámbito de la práctica diaria. Solo pocos trabajos evaluaron los efectos de diferentes drogas sobre la reducción de la VPA ambulatoria.

El objetivo del presente trabajo comparativo fue revalorar la VPA ambulatoria en el contexto del tratamiento con bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) o BCC utilizados como monoterapias, en pacientes hipertensos no tratados de Japón. Los autores analizaron específicamente la hipótesis de que los BCC serían superiores a los BRA.

Pacientes y métodos

El presente estudio fue un análisis post hoc de un trabajo previo realizado por los autores. Se incluyeron 76 pacientes hipertensos japoneses, de 40 años o más, pero fueron excluidos aquellos con enfermedades clínicas graves, diabetes, insuficiencia renal, fibrilación auricular u otros trastornos cardiovasculares.

La investigación, realizada en múltiples centros, tuvo un diseño abierto y aleatorizado; el objetivo fue determinar los efectos de una dosis diaria de amlodipina o valsartán (administrados por la mañana) sobre la PA ambulatoria. Luego de un período de preinclusión de una a 2 semanas, cada período de tratamiento se prolongó durante 8 a 16 semanas. Durante el período de preinclusión se interrumpieron todas las drogas antihipertensivas utilizadas con anterioridad. La dosis de los fármacos se ajustó de manera de lograr valores de PA < 140 mm Hg para la PAS y < 90 mm Hg para la PA diastólica (PAD) en los controles del consultorio, y en función de los efectos adversos. El tratamiento con valsartán se inició con dosis de 40 mg a 80 mg, con aumentos cada 4 semanas, hasta llegar a la dosis máxima de 160 mg. Los pacientes asignados a amlodipina recibieron dosis iniciales de 2.5 mg a 5 mg por día, con incrementos de 2.5 mg hasta la dosis máxima de 10 mg.

La monitorización ambulatoria no invasiva de la PA (MAPA) se realizó al inicio y al final del período de 8 a 16 semanas de tratamiento, con dispositivos oscilométricos que registran la PA y la frecuencia cardíaca cada 30 minutos, durante 24 horas.

Se determinaron la VPA ambulatoria y la variabilidad de la frecuencia cardíaca mediante desviaciones estándares (DE), coeficientes de variación (CV), la variabilidad real promedio (VRP) y la raíz cuadrada media de las diferencias sucesivas (RCMDS). La PA y la frecuencia cardíaca máximas, en horas del día y de la noche, se utilizaron como mediciones de la VPA. La PA más baja durante la noche se definió como el promedio de 3 registros en el momento de los valores más bajos; ningún paciente presentó trastornos del sueño como consecuencia de la MAPA. Las comparaciones entre los valores promedio, antes y después de cada tratamiento, se realizaron con pruebas de la t. Mediante pruebas de chi al cuadrado se evaluaron las diferencias entre la prevalencia en ambos grupos; los datos se expresaron como media ± DE o prevalencia. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Ambos fármacos se asociaron con la reducción significativa de la PAS y la PAD, registradas en el consultorio y en la MAPA de 24 horas (p < 0.002). Sin embargo, los efectos antihipertensivos de la amlodipina fueron superiores a los del valsartán, en la PAS valorada en el consultorio (-26 mm Hg, respecto de -13 mm Hg; p = 0.001) y la PAS de 24 horas (-14 mm Hg, en comparación con -7 mm Hg; p = 0.008). La amlodipina redujo sustancialmente la PAS matutina.

Ninguna droga modificó las DE en la PAS, pero el valsartán aumentó considerablemente las DE de la PAD en el estado de vigilia. Los CV de la PAS/PAD en el estado de vigilia y de 24 horas también aumentaron de manera significativa con el valsartán, pero no en respuesta al tratamiento con amlodipina.

Ninguno de los dos fármacos modificó la VRP o la RCMDS. En general, no se observaron asociaciones importantes entre los cambios en la VPA y las modificaciones en la PA.

Las DE y los CV para la frecuencia cardíaca de 24 horas aumentaron significativamente en los pacientes que recibieron amlodipina; igualmente, la RCMDS de la frecuencia cardíaca se incrementó sustancialmente en los pacientes tratados con amlodipina. La amlodipina tendió a aumentar la VRP de la frecuencia cardíaca; en cambio, la variabilidad de la frecuencia cardíaca no se modificó en los pacientes que recibieron valsartán.

El tratamiento con amlodipina se asoció con la reducción de los valores máximos de la PAS y la PAD en el estado de vigilia y durante el sueño, un efecto que no se observó con el valsartán. Ambos fármacos aumentaron significativamente la frecuencia cardíaca máxima en el estado de vigilia.

Discusión

En el presente trabajo se comprobó que la amlodipina es superior en eficacia al valsartán en términos de la reducción de la VPA ambulatoria. Además, la primera redujo sustancialmente la PA máxima durante las 24 horas. En el estudio se demostró, por primera vez, la eficacia de la monoterapia antihipertensiva sobre diversas mediciones de la VPA en sujetos hipertensos.

El tratamiento con valsartán indujo aumentos significativos de los CV de la PAS/PAD de 24 horas y de los CV de la PAS/PAD en estado de vigilia, a pesar del descenso sustancial de los niveles de PA. En cambio, y aunque la disminución de la presión arterial fue más pronunciada en el contexto del tratamiento con amlodipina, los CV en la PA no se modificaron en ese grupo. Debido a que la reducción de la MAPA fue considerablemente más importante en el grupo de amlodipina, respecto del grupo de valsartán, la reducción sustancial de los CV podría reflejar un cambio real en la VPA, independiente de los niveles de PA. En diversos estudios, el tratamiento antihipertensivo basado en amlodipina fue eficaz para reducir la VPA, sobre todo en los sujetos de edad muy avanzada, como también para disminuir la VPA ambulatoria en los pacientes con diabetes. Sin embargo, a juzgar por los hallazgos de la presente investigación, los cambios asociados con la amlodipina y el valsartán en la VPA no parecen ser enteramente atribuibles a las modificaciones de la PA. Los mecanismos por los cuales el valsartán aumenta la VPA aún no se conocen, pero se sugirió que el efecto de este fármaco no depende del nivel basal de PA.

La amlodipina redujo la PA máxima, un efecto que no se observó en los pacientes que recibieron valsartán; cabe destacar que ningún estudio previo analizó los efectos de los fármacos antihipertensivos sobre la PA máxima, a pesar de que este fenómeno es clínicamente muy importante, ya que la elevación de este parámetro puede ocasionar sobrecarga cardiovascular y eventos cardiovasculares en los pacientes con daño avanzado de órganos blanco. La PA máxima es un indicador de alteración de la función barorrefleja. Debido a que ninguno de los dos fármacos analizados en la presente ocasión afectó considerablemente la VRP o la RCMDS, los cambios mencionados en la VPA podrían ser secundarios a la disminución de la PA máxima. En este escenario, la PA máxima debe controlarse mediante el uso de BCC de acción prolongada, agentes que confieren protección contra los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares.

La amlodipina aumentó la frecuencia cardíaca de 24 horas y la variabilidad de la frecuencia cardíaca en 24 horas, en tanto que el valsartán no indujo estos cambios; la diferencia parece obedecer a las modificaciones más pronunciadas de la frecuencia cardíaca en el estado de vigilia, en asociación con el uso de amlodipina. La dilatación forzada de las células de músculo liso puede desencadenar activación refleja del sistema nervioso simpático. Debe destacarse que las dos drogas aumentaron considerablemente la frecuencia cardíaca máxima en estado de vigilia. En un estudio en pacientes con diabetes, la mayor variabilidad de la frecuencia cardíaca durante el sueño fue un factor predictivo de eventos cardiovasculares; en otra investigación, la mayor variabilidad de la frecuencia cardíaca registrada de manera ambulatoria se asoció con la mortalidad por causas cardiovasculares. La información en conjunto sugiere que cada agente antihipertensivo se asocia con limitaciones para evitar el aumento de la frecuencia cardíaca y pone aún más de manifiesto la importancia del uso combinado de clases distintas de drogas antihipertensivas con el objetivo de lograr los mejores resultados clínicos.

Conclusión

Los hallazgos del presente trabajo indican que la monoterapia con amlodipina es más eficaz que la monoterapia con valsartán en términos del control de la VPA ambulatoria. En especial, la amlodipina redujo considerablemente la PA máxima, un fenómeno que sugiere que esta droga podría ser eficaz para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares, como accidente cerebrovascular, edema agudo de pulmón o disección aórtica aguda, asociados con episodios bruscos de hipertensión arterial.