Introducción

El pronóstico de la insuficiencia cardíaca (IC) sigue siendo desfavorable a pesar de los avances terapéuticos que se produjeron en las últimas tres décadas. La identificación de nuevos marcadores predictivos parece particularmente útil para la optimización de la terapia en los pacientes con riesgo más elevado y para conocer los mecanismos fisiopatogénicos específicos involucrados en la progresión de la enfermedad.

El YKL-40 es una glucoproteína plasmática sintetizada por los macrófagos activados, los neutrófilos, las células de músculo liso vascular y los condrocitos, en respuesta a estados de inflamación. Las funciones del YKL-40 no se conocen con precisión, pero la molécula parece desempeñar un papel en la inflamación, la fibrosis y el remodelado de la matriz extracelular. Diversos estudios mostraron niveles sistémicos altos de YKL-40 en los pacientes con enfermedad cardíaca isquémica, en tanto que en los sujetos con infarto agudo de miocardio (IAM) se observaron niveles particularmente altos del marcador, que se asociaron con la progresión y la gravedad de la enfermedad.

En un estudio transversal se informaron niveles séricos reducidos de YKL-40 en los sujetos con enfermedad coronaria (EC) tratados con estatinas, no así en los pacientes no tratados con estos fármacos. Recientemente, se observó que, en los pacientes con IC de etiología mixta, los niveles séricos elevados de YKL-40 se asocian con la mortalidad por cualquier causa. Entonces, es posible que la concentración de YKL-40 represente un factor predictivo de evolución desfavorable en los pacientes con IC de etiología isquémica.

El presente estudio se realizó en el contexto del Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA), efectuado en una cohorte contemporánea de pacientes de edad avanzada, con IC sistólica crónica isquémica, asignados al tratamiento con rosuvastatina o placebo. Los objetivos del presente trabajo fueron determinar el valor predictivo pronóstico de los niveles de YKL-40 en esta población, conocer los efectos de las estatinas sobre este marcador y establecer si la concentración de YKL-40 podría ser útil para identificar los pacientes que podrían beneficiarse con el tratamiento con estatinas.

Pacientes y métodos

En el CORONA se incluyeron pacientes de 60 años o más, con IC crónica atribuible a miocardiopatía isquémica, en función de la presencia de antecedentes clínicos o signos electrocardiográficos de IAM y otros datos que sugerían IC de etiología isquémica; por ejemplo, alteraciones de la motilidad de la pared en la ecocardiografía o antecedentes de enfermedad aterosclerótica oclusiva, como accidente cerebrovascular o claudicación intermitente, y antecedente de intervención coronaria percutánea (ICP). Los pacientes incluidos debían presentar clase funcional II a IV de la New York Heart Association (NYHA) y fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo (VI) < 40% (< 35% en los pacientes con clase II de la NYHA).

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a 10 mg diarios de rosuvastatina o placebo, una vez por día. El criterio principal de valoración fue el parámetro integrado por la mortalidad por causas cardiovasculares, el IAM no fatal y el ACV no fatal, para los cuales se determinó el intervalo hasta la aparición del primer evento. Los criterios secundarios de valoración incluyeron, en primer lugar, la mortalidad por cualquier causa; segundo, la mortalidad por eventos cardiovasculares; tercero, el criterio coronario de valoración, definido por la muerte súbita, el IAM fatal o no fatal, el antecedente de ICP o derivación coronaria con injerto, la colocación de un desfibrilador cardioversor implantable, la resucitación por paro cardíaco y la internación por angina de pecho inestable; cuarto, el número de internaciones por eventos cardiovasculares y, por último, la internación por agravamiento de la IC. Los parámetros bioquímicos considerados fueron los niveles de proteína C-reactiva (PCR), segmento N-terminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y YKL-40. Los niveles de este último marcador se conocieron mediante enzimoinmunoensayo y con un equipo comercial.

Las comparaciones entre los grupos se efectuaron con pruebas de la U de Mann Whitney, mientras que las diferencias en la supervivencia se analizaron con curvas de Kaplan-Meier. Los niveles de YKL-40 se analizaron en tercilos. Se aplicaron análisis de franjas cúbicas restringidas (RCS [restricted cubic spline]) y modelos proporcionales de Cox para estimar los hazard ratios (HR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), para los niveles de YKL-40 transformados en logaritmos. En los modelos de regresión se consideraron diversas variables de confusión; en el primer paso, se incluyeron la FEVI, la clase de la NYHA, la edad, el índice de masa corporal (IMC), la presencia de diabetes o de claudicación intermitente, el sexo y la frecuencia cardíaca; en el segundo modelo se incorporaron el índice de filtrado glomerular (IFG) y el cociente entre la apolipoproteína (Apo) B/ApoA-I, mientras que en el último paso se agregaron los valores transformados en logaritmos del NT-proBNP y la PCR. Se calculó el estadístico C de Harrel, con la inclusión o la exclusión del YKL-40, y se estimó la mejoría neta de reclasificación (NRI [net reclassification improvement]), una variable que se utiliza cada vez más para analizar la utilidad pronóstica de un biomarcador determinado. Los intervalos de confianza y los valores de p para la NRI se determinaron con el método del remuestreo con 2000 repeticiones. Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos; la excepción fueron los términos de interacción, para los cuales se aceptaron valores de p < 0.10.

Resultados

Se dispuso de determinaciones de YKL-40 para el 27% de los participantes del CORONA (1344 de 5011). En comparación con la totalidad de la cohorte de este estudio, los participantes del presente trabajo fueron algo más jóvenes, con mayor frecuencia presentaron clase III de la NYHA, antecedente de IAM e hipertensión arterial, y tuvieron valores promedio más altos de FEVI, presión arterial diastólica y colesterol. En cambio, el porcentaje de pacientes con diabetes y marcapasos fue más bajo.

Por lo general, los pacientes con niveles de YKL-40 en el tercilo superior fueron mayores y tuvieron valores más bajos de IMC, presión arterial diastólica y niveles menores de colesterol total y colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc). La fibrilación auricular y la insuficiencia renal fueron más comunes en este grupo, en tanto que los niveles de NT pro-BNP y PCR fueron significativamente más altos en los pacientes con concentración alta de YKL-40. La edad avanzada (beta ± desviación estándar por década, 28.5 ± 6.1, p < 0.001), los niveles de NT pro-BNP (log 19.6 ± 3.3, p < 0.001) y PCR (log 26.3 ± 3.4; p < 0.001) y la concentración más baja de colesterol total (-8.4 ± 3.9, p = 0.029) fueron los principales factores predictivos de la concentración de YKL-40.

Durante la mediana de seguimiento de 955 días (817 a 1103), 396 pacientes fallecieron. Las curvas de Kaplan Meier mostraron un desenlace más desfavorable en los pacientes de los dos tercilos superiores de YKL-40, en comparación con los sujetos del tercilo restante . Los modelos proporcionales de Cox sin ajuste mostraron asociaciones significativas entre los niveles basales de YKL-40 (transformados en logaritmos y estandarizados [log/SD]) y todos los criterios de valoración. Las asociaciones se atenuaron de manera moderada, pero significativa, luego del ajuste según las características basales y demográficas (paso 1) y los marcadores tradicionales de riesgo (paso 2), con excepción de la muerte súbita. En cambio, en el tercer modelo, que también consideró los niveles de NT-proBNP y PCR, las asociaciones entre el YKL-40 y las variables de valoración se redujeron de manera pronunciada y dejaron de ser significativas. El criterio principal de valoración en los análisis con ajuste, sin considerar el NT-proBNP y la PCR, pero con la incorporación del YKL-40, tuvo un estadístico C de 0.68, en tanto que al agregar los dos primeros parámetros, pero no el YKL-40, el valor fue de 0.72 (p < 0.001). La utilización de diuréticos y digitálicos no afectó el criterio principal de valoración.

En el grupo placebo se comprobó un incremento leve de los niveles de YKL-40 a los 3 meses (p = 0.017), en tanto que en el grupo de terapia con rosuvastatina se observó una disminución leve (p = 0.053), de modo que se produjo una diferencia moderada, pero significativa, en el cambio de los niveles de YKL-40 desde el inicio, entre los dos grupos (placebo: +4, respecto de rosuvastatina: -3; p = 0.002). Sin embargo, las modificaciones en el YKL-40 no se relacionaron con la evolución. Tampoco se comprobaron diferencias en el descenso del LDLc entre los tercilos de YKL-40 en ninguno de los dos grupos.

Con respecto a las interacciones entre el tratamiento, los niveles séricos de YKL-40 y los criterios de valoración, la interacción por el tratamiento para el YKL-40 fue significativa para el criterio principal de valoración, la mortalidad por eventos cardiovasculares, la mortalidad por agravamiento de la IC y la mortalidad general (los valores de p < 0.1 se consideraron significativos para la interacción).

Si bien el uso de rosuvastatina no se asoció con el criterio principal de valoración o la mortalidad por eventos cardiovasculares en los sujetos con niveles intermedios de YKL-40, la incidencia de estas variables de valoración se redujo significativamente con la rosuvastatina en los pacientes con YKL-40 en el tercilo 1. Por lo tanto, el beneficio del tratamiento para el criterio principal de valoración en el tercilo 1 de BNP (Wald 7.1; HR: 0.45; IC 95%: 0.25 a 0.81; p = 0.008) y en el tercilo 1 de YKL-40 (Wald 7.2; HR: 0.50; IC 95%: 0.30 a 0.83; p = 0.006) fue similar.

Cuando en los análisis completos con ajuste se incluyeron los niveles basales de colesterol, los efectos del tratamiento sobre el criterio principal de valoración y la mortalidad por eventos cardiovasculares se atenuaron levemente. El efecto beneficioso de la rosuvastatina sobre los niveles de YKL-40 en el tercilo 1 se acompañó de una disminución significativamente más importante del colesterol total, en comparación con la concentración del tercilo 3.

El análisis RCS de la concentración basal de YKL-40 y la mortalidad por cualquier causa confirmaron la ausencia de una relación lineal: aumento lineal en el tercilo 1 y aplanamiento de la curva en los tercilos 2 y 3. De manera aleatoria se analizaron 40 muestras de suero con los dos ensayos de YKL-40; se comprobó una correlación fuerte entre los dos procedimientos de valoración (r = 0.92; p < 0.001).

Discusión y conclusión

En el presente subestudio retrospectivo del CORONA se comprobó que los niveles basales de YKL-40 no se asocian con la evolución clínica en los pacientes con IC sistólica avanzada de etiología isquémica. Sin embargo, la rosuvastatina parece ejercer efectos beneficiosos en los pacientes con niveles circulantes más bajos de YKL-40, es decir, en el tercilo más bajo. Por lo tanto, si bien los niveles basales de YKL-40 parecen tener poca utilidad pronóstica en los pacientes con IC, este marcador podría ser útil para identificar a aquellos con más posibilidades de obtener beneficios con la terapia con estatinas; sin embargo, esta posibilidad debe ser confirmada en estudios futuros.

El YKL-40 es un marcador inespecífico de inflamación y remodelado tisular; en un estudio, se refirió una asociación fuerte entre los niveles mayores de YKL-40 y el riesgo de mortalidad precoz por enfermedad cardiovascular, cáncer y otras enfermedades inflamatorias crónicas. En 3 investigaciones anteriores se analizó la asociación entre los niveles de YKL-40 y la evolución en pacientes con IC. En 2 de ellas no se encontraron asociaciones entre el YKL-40 y la mortalidad por cualquier causa o la aparición de enfermedad cardiovascular, en tanto que, en el tercer estudio, el YKL-40 fue un factor predictivo independiente de eventos cardíacos. En otro trabajo, con 717 pacientes, el YKL-40 se asoció con la mortalidad por cualquier causa en los modelos con ajuste. En el presente ensayo, el YKL-40 se relacionó con diversos criterios de valoración, incluso después de considerar factores predictivos clínicos y bioquímicos. Sin embargo, la asociación se atenuó sustancialmente y dejó de ser significativa cuando se incluyeron en los modelos los niveles de PCR y NT-proBNP. Las características de los pacientes evaluados podrían explicar, en parte, las diferencias en los resultados en las distintas investigaciones.

Si bien se observó un efecto leve del tratamiento con estatinas sobre los niveles de YKL-40, los hallazgos del presente trabajo sugirieron que la selección de los pacientes con IC y niveles bajos de YKL-40 para el uso de estos fármacos podría mejorar ciertos criterios de valoración. Previamente, se refirió que el YKL-40 podría reflejar la activación de los macrófagos, el remodelado tisular y la fibrosis, procesos característicos de la miocardiopatía isquémica.

En conclusión, los niveles séricos de YKL-40 tienen escaso valor predictivo en los pacientes con IC crónica de etiología isquémica. Si bien el tratamiento con rosuvastatina se asoció con efectos mínimos sobre la concentración de YKL-40, los resultados sugirieron que la terapia con estatinas podría mejorar la evolución clínica en los pacientes con IC y niveles bajos de YKL-40.