Introducción y objetivos

Es sabido que existe una asociación entre la epilepsia y la afectación de la maduración cognitiva en niños. La conservación de la capacidad para aprender resulta importante a la hora de tratar a los niños con epilepsia sin importar el nivel intelectual. Si bien los fármacos antiepilépticos pueden disminuir las consecuencias negativas de las crisis epilépticas, también pueden afectar la función cognitiva.

En general, los antiepilépticos más nuevos no afectarían la función cognitiva en niños, aunque no se cuenta con estudios adecuados al respecto. Según lo informado, el levetiracetam es eficaz y bien tolerado cuando se emplea como complemento del tratamiento de los niños con crisis de inicio parcial de difícil manejo. En diferentes estudios se halló que el levetiracetam no afecta la función cognitiva significativamente. De todos modos, no se cuenta con investigaciones sistemáticas al respecto efectuadas en niños.  

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los efectos neurocognitivos del tratamiento complementario con levetiracetam en niños con crisis de inicio parcial que no respondían en forma adecuada a la terapia.

Pacientes y métodos

El estudio fue aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo y de no inferioridad. Participaron niños epilépticos de 4 a 16 años. Los pacientes fueron distribuidos para recibir levetiracetam o placebo. La dosis inicial fue de 20 mg/kg/día, administrados en dos comprimidos diarios o en solución oral al 10%. La dosis fue titulada hasta alcanzar la dosis máxima tolerada o 60 mg/kg/día. Todos los pacientes o sus cuidadores completaron registros diarios sobre las crisis y el tratamiento recibido.

Los participantes debían presentar un diagnóstico de epilepsia con crisis de inicio parcial de acuerdo con los criterios de la International League Against Epilepsy (ILAE). Todos debían tener el antecedente de al menos una crisis de inicio parcial durante las últimas 4 semanas en presencia de tratamiento con 1 o 2 fármacos antiepilépticos. La evaluación neurocognitiva fue realizada mediante la batería Leiter International Performance Scale-Revised Attention and Memory (Leiter-RAM) y la Wide Range Assessment of Memory and Learning-2 (WRAML-2). La Leiter-R Examiner’s Rating Scale fue completada por los evaluadores.

El parámetro principal de evaluación neurocognitiva fue el cambio del puntaje de la escala Leiter-RAM. En segundo lugar, se evaluaron los resultados de las escalas WRAML-2 y Leiter-R Examiner’s Rating Scale. Además, en cada evaluación se definieron las crisis y se estimó la frecuencia de éstas y la eficacia del tratamiento según la disminución de la frecuencia de las crisis y el índice de respuesta y de ausencia completa de crisis. La tolerabilidad del tratamiento fue evaluada de acuerdo con la aparición de eventos adversos, la modificación de los parámetros de laboratorio, la evaluación física y neurológica y el resultado del electrocardiograma (ECG).

El análisis neurocognitivo principal fue de no inferioridad. Los resultados fueron analizados mediante un análisis de covarianza, en el cual el tratamiento fue la variable principal y el puntaje inicial de la escala Leiter-RAM fue la covariable. Los pacientes fueron evaluados según sus características, incluida la presencia de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). La realización de un análisis de covarianza tuvo lugar mediante la consideración del subgrupo y la interacción de éste con el tratamiento. Los parámetros relacionados con la tolerabilidad de la terapia se analizaron mediante un abordaje descriptivo.

Resultados

Se evaluaron 98 pacientes de una media de 10.5 años, 64 tratados con levetiracetam y 34 incluidos en el grupo placebo. No obstante, el análisis por protocolo tuvo lugar en 73 pacientes, de los cuales 46 recibieron levetiracetam y 27, placebo. Ninguno de los participantes interrumpió el tratamiento debido a trastornos mentales o cognitivos. El 99% tenía antecedentes de crisis parciales y recibía 1 o 2 fármacos antiepilépticos como oxcarbazepina, lamotrigina, ácido valproico y carbamazepina. La frecuencia media semanal de crisis de inicio parcial fue 0.9 en el grupo tratado con levetiracetam y 1.4 en el grupo que recibió placebo. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a las características demográficas. La dosis media de levetiracetam durante el período de mantenimiento fue de 53.6 mg/kg/día.

La aplicación de la escala Leiter-RAM destinada a la evaluación de la memoria indicó un aumento del puntaje entre las semanas 8 y 12 de tratamiento. Es decir, se observó un cambio positivo de la memoria y la atención. El levetiracetam no fue inferior en comparación con el placebo ante esta evaluación. Los pacientes con TDAH manifestaron una mejoría significativamente menor del resultado de la escala Leiter-RAM en comparación con aquellos sin TDAH. Además, los individuos con TDAH que recibieron levetiracetam obtuvieron un puntaje menor, en comparación con el grupo placebo. La interacción entre el diagnóstico de TDAH y el tratamiento fue significativa.

Si bien el resultado de la escala WRAM L-2 mejoró, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con levetiracetam o placebo al evaluar dicho puntaje. En cuanto a la Leiter-R Examiner's Rating Scale, ambos grupos presentaron una mejoría similar del resultado.

La disminución de la frecuencia semanal de las crisis de inicio parcial fue del 91.5% en el grupo tratado con levetiracetam y del 26.5% en el grupo placebo. Los índices de respuesta fueron del 62.5% y 41.2% ante la administración de levetiracetam o placebo, respectivamente. La ausencia completa de crisis se observó en el 46.9% y el 8.8% de los casos, en el mismo orden.

El 89.1% de los pacientes presentó al menos un evento adverso durante el tratamiento con levetiracetam. Esto se observó en el 85.3% de los niños que recibieron placebo. Las cefaleas, el dolor abdominal alto, la nasofaringitis, la fatiga, los vómitos, la somnolencia y la agresividad fueron observados con una frecuencia mayor del 10% ante la administración del levetiracetam. Los eventos adversos asociados con los tratamientos administrados fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron levetiracetam, e incluyeron somnolencia, agresividad, fatiga, cefaleas, dolor abdominal, insomnio y afectación del estado de ánimo.

La incidencia de eventos adversos psiquiátricos fue mayor en el grupo que recibió levetiracetam. Los cuadros más frecuentes fueron los trastornos conductuales no psicóticos como la agresividad y la conducta anormal. Los trastornos del estado de ánimo no psicóticos tuvieron lugar en el 14.1% de los pacientes tratados con levetiracetam y en el 2.9% de los que recibieron placebo. La afectación de la cognición o de la agudeza mental también fue más frecuente entre los niños tratados con levetiracetam, en tanto que la amnesia, el TDAH, los trastornos cognitivos, los trastornos de la atención, la disfunción mental y el retardo psicomotor tuvieron lugar sólo en pacientes tratados con levetiracetam. El 3.1% de los sujetos que recibieron levetiracetam presentaron estados de confusión. Esto no se observó en ningún paciente que recibió placebo.

La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados. Los eventos adversos graves se observaron en el 7.8% y 5.9% de los pacientes que recibieron levetiracetam y placebo, respectivamente. En cuanto a los eventos adversos serios, no los hubo entre los tratados con levetiracetam, y hubo uno (neumonitis) en un paciente que recibió placebo. De todos modos, no se halló una asociación entre el tratamiento y la aparición de eventos adversos serios. La discontinuación del tratamiento debido a la presencia de eventos adversos tuvo lugar en el 10.9% de los niños que recibieron levetiracetam y en el 5.9% de aquellos que recibieron placebo. No se registraron cambios significativos de los parámetros de laboratorio, los signos vitales, los parámetros neurológicos o los resultados del ECG relacionados con el tratamiento.

Discusión y conclusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, la administración de levetiracetam no fue inferior en comparación con el placebo al evaluar sus efectos sobre la memoria y la atención. Tampoco se observaron diferencias entre ambos grupos ante la evaluación de la memoria, la concentración, la atención, el funcionamiento cognitivo y social y la regulación de las emociones. Es decir, el agregado de levetiracetam al tratamiento con otros fármacos antiepilépticos no afectó el funcionamiento cognitivo de los niños con crisis de inicio parcial evaluados en el presente estudio.

Es posible que la mejoría del funcionamiento cognitivo observada en ambos grupos se vincule con el aprendizaje ante la repetición de una misma evaluación. De todos modos, los pacientes que ingresaron en el período de estudio a largo plazo serán evaluados luego de 6 y 12 meses de seguimiento, lo cual permitirá conocer la permanencia de los efectos observados en el marco de la presente investigación.

Los hallazgos obtenidos coinciden con lo informado por otros autores sobre la ausencia de afectación neurocognitiva adicional en pacientes con epilepsia que reciben tratamiento con levetiracetam. De hecho, se sugirió que el uso de la droga mejora ciertas funciones cognitivas, a diferencia del topiramato. También se halló un perfil de alteración cognitiva favorable ante el uso de levetiracetam, en comparación con la administración de carbamazepina. Según los resultados de diversos estudios, los efectos del levetiracetam incluyen la mejoría del funcionamiento cognitivo y conductual en niños.

En conclusión el empleo complementario de levetiracetam en niños epilépticos con crisis de inicio parcial resistentes al tratamiento no se asoció con una afectación cognitiva significativa.