Introducción

La activación plaquetaria y la trombosis cumplen un papel fundamental en la fisiopatología del síndrome coronario agudo. A su vez, el receptor plaquetario P2Y12 es esencial para la activación plaquetaria, por lo cual los fármacos que lo bloquean, como el clopidogrel, son superiores a la aspirina para la prevención de eventos vasculares. También se han creado nuevos inhibidores del receptor P2Y12 de mayor eficacia.

No obstante, el receptor P2Y12 se expresa no solo en las plaquetas sino también en las células de los vasos sanguíneos. Por eso, los inhibidores de P2Y12 reducen los niveles de inflamación vascular y mejoran la función endotelial, lo que sugiere que estos fármacos tienen un efecto pleiotrópico más allá de la inhibición plaquetaria. Podría especularse que los antagonistas de P2Y12 presentan efectos directos sobre la inflamación de las placas de ateroma y que el ticagrelor sería más efectivo que el clopidogrel también en este sentido.

En este estudio, se compararon los efectos del clopidogrel y el ticagrelor sobre la inflamación de las placas de ateroma utilizando la tomografía por emisión de positrones (TEP) con ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa (FDG) junto con la tomografía computarizada (TC). La captación de la FDG se evaluó a través la relación entre la captación por parte del objetivo con respecto al fondo; por un lado, como el valor de captación estandarizado (VCE) promedio de un vaso y, por otro, como el VCE del segmento más enfermo.

Métodos

El estudio, de diseño prospectivo, abierto y aleatorizado, se realizó entre septiembre de 2013 y agosto de 2015. Se seleccionaron los pacientes que sufrieron un primer síndrome coronario agudo (SCA) con necesidad de doble antiagregación plaquetaria, y que tuvieran una estenosis carotídea asintomática del 20% al 50% en una ecografía Doppler, junto con una lesión que presentara una relación de captación de FDG en un estudio de TEP/TC mayor o igual a 1.6. Los criterios de exclusión fueron la presencia de plaquetopenia, tratamiento previo con un inhibidor de P2Y12 en las últimas 4 semanas, shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática crónica, insuficiencia renal crónica, condiciones inflamatorias concomitantes, diabetes mellitus tipo 1, enfermedades neoplásicas, o contraindicaciones para el clopidogrel o el ticagrelor.

Los pacientes recibieron antes de la aleatorización una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel o de 180 mg de ticagrelor, seguida de 75 mg de clopidogrel diarios o de 90 mg de ticagrelor cada 12 horas. Se realizó un primer estudio de TEP/TC dentro de los 2 días posteriores a la intervención coronaria percutánea (ICP). Luego se aleatorizaron los pacientes a recibir clopidogrel o ticagrelor durante 12 meses. A los 6 meses, se efectuó una TEP/TC de seguimiento en todos los casos. También se efectuaron análisis de sangre al inicio y a los 6 meses.

Las imágenes de TEP/TC se obtuvieron de manera estandarizada, y se evaluó la captación de FDG por parte de las arterias carótidas comunes y del arco aórtico. Se calculó el VCE promedio para cada vaso, así como el del segmento más afectado. Ya que el cateterismo podría influir sobre la inflamación de la aorta, se tuvo en cuenta la carótida con mayor grado de inflamación como vaso índice.

El criterio de valoración principal fue el porcentaje de variación de la captación del segmento más enfermo del vaso índice. Los criterios secundarios fueron los cambios con respecto al promedio de captación de todo el vaso índice, el del segmento más enfermo y el de la aorta.

Para el análisis estadístico, se calculó que sería necesario contar con una muestra de 50 pacientes para lograr un poder adecuado. Las variables continuas se compararon con la prueba de la t para establecer las diferencias dentro de los grupos, y con la prueba de la t para datos independientes o con la prueba de la U de Mann-Whitney para las diferencias entre los grupos. Se estipuló como nivel de significación estadística un valor de p menor de 0.05.

Resultados

Se seleccionaron inicialmente 137 pacientes, de los cuales 87 no cumplieron los criterios para ser aleatorizados, e ingresaron en el estudio 50 pacientes; de ellos, 46 completaron el seguimiento.

Las características basales fueron similares en los 2 grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 61 años y el 82.4% fueron hombres. El 39.2% presentó SCA con elevación del segmento ST, y el 60.8% restante, SCA sin elevación del segmento ST. El 91.8% se sometió a una ICP primaria y el resto solo recibió tratamiento médico.

En cuanto a los análisis de laboratorio, a los 6 meses se observó en ambos grupos un descenso significativo de los niveles de colesterol total, colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y proteína C reactiva ultrasensible (PCRus), y un aumento sosgnificativo de los de colesterols asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc).

Las mediciones basales de captación de FDG con PET/TC fueron similares entre los grupos. Después de 6 meses, se hallaron reducciones significativas de la captación del segmento más enfermo y del vaso índice en los 2 grupos. El criterio de valoración principal no presentó diferencias significativas entre los grupos (reducción del 9.5% ± 14.6% en el grupo de clopidogrel y del 13.5% ± 19.3% en el grupo de ticagrelor, p = 0.427). Tampoco se encontraron diferencias significativas en el porcentaje de variación para todo el vaso. Sin embargo, la captación máxima en el vaso índice a los 6 meses se redujo significativamente en el grupo de ticagrelor (VCE 2.21 ± 0.53 a 1.89 ± 0.36; p = 0.004), no así en el grupo de clopidogrel (VCE 2 ± 0.23 a 1.89 ± 0.29; p = 0.055). No hubo correlación entre los valores de lípidos plasmáticos y el grado de reducción de la captación, y tampoco con los valores de PCRus. 

Discusión

En este estudio se demostró que el nivel de captación de FDG se redujo después de 6 meses tanto en el segmento más enfermo como en el vaso completo y en el vaso índice de manera similar en los grupos tratados con clopidogrel o con ticagrelor. Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de P2Y12 podrían ejercer un efecto antiinflamatorio sobre las placas de aterosclerosis más allá del tratamiento médico estándar.

Solo se encontró una reducción moderada del colesterol de las LDL a los 6 meses (aunque estadísticamente significativa) y esta reducción no se correlacionó con los cambios en la captación de FDG. Esto podría deberse a que la inhibición del receptor P2Y12 reduce no solo la actividad trombótica de las plaquetas, sino también la respuesta inflamatoria local. Además, podría haber una acción directa a través de la inhibición de los receptores P2Y12 vasculares. Asimismo, los valores de PCRus tampoco se correlacionaron con la captación de FDG, lo cual muestra que los efectos pueden ser independientes de la inflamación sistémica.

En el estudio PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), los efectos beneficiosos del ticagrelor superaron a los del clopidogrel, a pesar de una mayor tasa de sangrado. Podría ser que estos beneficios no sean explicados únicamente por la inhibición plaquetaria. El receptor P2Y12 se encuentra en las placas de aterosclerosis y su presencia es mayor durante un SCA. La vida media corta del clopidogrel y de su metabolito podría ser la causa de que no penetre en la pared vascular, mientras que la presencia en la sangre más prolongada del ticagrelor podría permitir que interactúe con los receptores P2Y12 vasculares. En este estudio no se observaron diferencias significativas entre los 2 fármacos con respecto a la captación de FDG por parte del segmento más enfermo del vaso índice, a pesar de encontrarse una tendencia no significativa favorable al ticagrelor. Además, el VCE máximo del vaso índice se redujo significativamente con el ticagrelor, pero no con el clopidogrel.

No hay acuerdo sobre la mejor manera de evaluar la inflamación vascular con PET/TC, ya que algunos favorecen el estudio de los vasos completos, mientras que otros el del segmento más afectado. Teniendo en cuenta que el VCE máximo en los pacientes con un accidente cerebrovascular es un factor predictivo de recurrencia temprana, el presente estudio podría ayudar a entender la causa de los mejores resultados del ticagrelor en comparación con los del clopidogrel en el estudio PLATO.

Las limitaciones de trabajo están dadas por su pequeño tamaño, que podría haber evitado la detección de diferencias menores entre los grupos, y por su diseño abierto. Tampoco incluyó una rama placebo por consideraciones éticas.

Conclusiones

Los autores concluyen que los hallazgos informados sugieren que los inhibidores del receptor P2Y12 podrían reducir la inflamación en la placa atersoclerótica sumados al tratamiento médico convencional.