Introducción

Un cuadro con un importante un impacto en la reproducción es el hipotiroidismo clínico, que puede asociarse con un aumento en la incidencia de infertilidad, abortos espontáneos y eventos adversos obstétricos y fetales. Por otro lado, el hipotiroidismo subclínico (HTSC) también puede vincularse con complicaciones. A pesar de lo mencionado, la decisión de tratar o no el HTSC aún es controvertida, particularmente en mujeres con deseo de embarazo. Clásicamente, el HTSC se define por concentraciones de tirotrofina (TSH) mayores que el límite superior normal (4.5 a 5.0 mUI/l) asociado con concentraciones normales de tiroxina (FT₄). Aproximadamente un 4% a 8% de la población en edad reproductiva cumple con los criterios de HTSC. Dada su elevada incidencia, la Endocrine Society, la American Thyroid Association y la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) establecieron normativas sobre cuándo y cómo tratar la disfunción tiroidea.

Definición de HTSC

Actualmente, se considera que la mediana del nivel de TSH es de 1.50 mUI/l, con los correspondientes percentiles 2.5 a 97.5 ubicados en 0.41 y 6.10, según planteó la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). A pesar de lo mencionado, la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB), observó que los niveles de TSH son superiores a 2.5 mUI/l en el 95% de los individuos sin evidencia de enfermedad tiroidea. Por lo descrito, la NACB sugiere que el límite superior en pacientes normales debería ser 2.5 mUI/l. Dada esta situación, aproximadamente 22 a 28 millones de individuos serían diagnosticados con hipotiroidismo en los Estados Unidos, y la incidencia ascendería al 11.8% a 14.2%.

En pacientes que presentan hipotiroidismo manifiesto asiduamente, los anticuerpos antitiroideos se encuentren elevados. Sin embargo, éstos no se evalúan con frecuencia en pacientes con HTSC. En aproximadamente el 10% al 12% de la población los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (ATPO) y antitiroglobulina fueron positivos, según planteó la NHANES III; sin embargo, sólo los primeros se asociaron con enfermedades tiroideas. 

Asociaciones

HTSC no tratado y abortos espontáneos

Actualmente, se conoce que el hipotiroidismo clínico se asocia con un aumento en la tasa de abortos espontáneos. Sin embargo, la relación entre el HTSC y dicho fenómeno es conflictiva. Existen trabajos que plantean que es posible comprobar un aumento en el riesgo, mientras que otros postulan lo contrario. En embarazadas sin diagnóstico de hipotiroidismo y con niveles elevados de TSH se demostró un riesgo incrementado de abortos espontáneos, según los resultados de diversos estudios. En esas investigaciones, la función tiroidea fue evaluada en el primer trimestre del embarazo y no antes de la concepción. Por ejemplo, un trabajo realizado en una cohorte de 202 mujeres que sufrieron abortos espontáneos demostró valores elevados de TSH en las mediciones efectuadas en las semanas 11 a 13 de gestación. Por el contrario, existen otros estudios que no comprobaron aumentos en el riesgo de abortos espontáneos en mujeres con anormalidades tiroideas sutiles. Existen pocos ensayos que evaluaron si las concentraciones de TSH mayores de 2.5 mUI/l en el momento de la concepción se asocian con un aumento en las tasas de aborto espontáneo. Los pocos trabajos que evaluaron esta relación fueron retrospectivos y fueron llevados a cabo en pacientes infértiles.

Según los autores, la evidencia de que valores de TSH superiores a 4 mUI/l se asocia con abortos es aceptable, pero es insuficiente en relación con niveles comprendidos entre 2.5 mUI/l y 4 mUI/l. 

HTSC e infertilidad

La gran variedad de valores de corte de TSH que definen el HTSC, dificultan obtener información sobre el efecto de este cuadro en la fertilidad. Globalmente, la incidencia de HTSC es similar en mujeres infértiles y en la población general; sin embargo, el nivel promedio de TSH puede ser ligeramente superior en las primeras. En este contexto, algunos investigadores sugirieron que el HTSC sería más prevalente en las mujeres infértiles (0.7% a 10.2%) y que la prevalencia parece ser mayor en mujeres con trastornos ovulatorios. La evidencia que respalda una asociación entre el HTSC y la infertilidad es insuficiente. 

HTSC y resultados obstétricos adversos

Se ha sugerido una relación entre el HTSC y los niveles de TSH por fuera del rango normal durante el embarazo; asimismo, podría haber un riesgo aumentado de resultados obstétricos adversos (desprendimiento de la placenta, nacimiento pretérmino, muerte fetal y ruptura prematura de las membranas [RPM]) debido a las complicaciones que pudieran presentarse debido a eso. Sin embargo, los estudios disponibles sobre la asociación entre el HTSC y los efectos adversos durante el embarazo son pocos, y la mayoría de los trabajos son respectivos y los resultados clínicos poco frecuentes.

Un total de 25 756 mujeres fueron incluidas en un estudio de observación que demostró que en la semana 25 de gestación, el 2.3% de las pacientes presentaba niveles elevados de TSH. Por otro lado, al comparar mujeres con valores elevados de TSH frente a aquellas que presentaban concentraciones normales, se observó que el 1% y el 0.3% de las pacientes experimentaron desprendimiento de la placenta, respectivamente, y que el 4% y el 2.5% de los nacimientos se produjo antes de la semana 34, respectivamente. Otro trabajo evaluó la asociación entre los niveles de TSH y la tasa de muerte fetal, y demostró valores del 2.2% en las 9403 mujeres con niveles de TSH mayores o iguales a 6 mUI/l.

Por otro lado, en el estudio FASTER se observó un riesgo significativamente mayor de RPM cuando los anticuerpos anti-PT y antitiroglobulina eran positivos, ya sea en el primero como en el segundo trimestre del embarazo.

Existe evidencia aceptable de que niveles elevados de TSH, por fuera del intervalo normal se asocian con resultados obstétricos desfavorables. No hay evidencia en relación con niveles de TSH entre 2.5 mUI/l y 4 mUI/l. 

 HTSC y desarrollo de los niños

Antes de las semanas 10 a 13 de gestación, la glándula tiroides fetal no es capaz de producir hormonas tiroideas, por lo que depende de la producción materna. El hipotiroidismo no tratado durante el embarazo puede retrasar la maduración neurológica y el desarrollo, producir alteraciones en el rendimiento escolar y un coeficiente intelectual (CI) bajo, según sugirieron diversos estudios. A pesar de lo mencionado, el impacto del HTSC en el desarrollo no fue correctamente documentado.

En una investigación fueron almacenadas 25 216 muestras de suero de embarazadas en el segundo trimestre y se midieron los niveles de TSH, con el objetivo de determinar si el hipotiroidismo materno no tratado durante el embarazo afectaba el desarrollo neuropsiquiátrico de sus hijos. Un total de 47 mujeres presentaron concentraciones de TSH por encima del percentil 99.7 y un total de 15 mujeres, valores entre 98 y 99.6. Al evaluar a los niños entre los 7 y 9 años de edad, se observó que al comparar a los hijos de mujeres eutiroideas con los nacidos de madres con niveles de TSH por encima del percentil 98, los primeros obtuvieron 4 puntos o menos en la Wechsler Intelligence Scale for Children, 3rd Edition. Más aún, el 19% de los niños de madres con HTSC presentó un CI de menos de 85, en comparación con el 5% observado en los hijos de mujeres eutiroideas. 

En otro trabajo se recolectó el suero de 1268 mujeres en el segundo trimestre de embarazo, con el objetivo de determinar la asociación entre los niveles de TSH y la cognición. El estudio demostró que los niveles elevados de TSH maternos, las disminuciones de los valores de T₄ y los títulos de anticuerpos ATPO se asociaban de manera significativa con una disminución en el desarrollo motor e intelectual de los niños a los 25 a 30 meses. 

Tratamiento

¿El tratamiento del HTSC mejora las tasas de abortos espontáneos, niños nacidos vivos o embarazos clínicos?

Existen dos trabajos aleatorizados que buscaron evaluar el impacto del tratamiento del HTSC con el desenlace del embarazo. Un ensayo aleatorizado, realizado en el año 2011 en una población de 64 pacientes infértiles con HTSC sometidas a ciclos de fertilización in vitro o inyección intracitoplasmática de esperma, demostró que el tratamiento con levotiroxina no alteró el número de ovocitos recuperados o el porcentaje que alcanzó la madurez. A pesar de lo mencionado, sí se puso de manifiesto un incremento en el número de embriones grado I y II, así como en la tasa de implantación. Además, la tasa de abortos espontáneos fue significativamente menor en el grupo tratado con levotiroxina. Por último, la eficacia del tratamiento con levotiroxina en mujeres con niveles de TSH entre 2.5 y 4 mUI/l no fue evaluada en estudios aleatorizados. 

¿El tratamiento del HTSC mejora los resultados del desarrollo?

Con el objetivo de determinar si las elevaciones de los valores de TSH por encima del percentilo 97.5 modifican el CI en niños de 3 años de edad, se llevó a cabo un estudio aleatorizado. En dicho trabajo, a las mujeres con niveles de TSH elevados se les administraron 150 µg de levotiroxina por día. Los niveles de TSH y FT₄ se evaluaron cada 6 semanas luego del comienzo del tratamiento y a las 30 semanas de gestación. Los niveles objetivo de TSH fueron de entre 0.1 y 1.0 mUI/l; en caso de ser necesario, se realizaron ajustes de dosis. La evaluación de los niños a los 3 años de edad no demostró diferencias significativas en el CI.

¿Los anticuerpos antitiroideos se asocian con infertilidad o efectos adversos en la reproducción?

Actualmente, la información disponible no es concluyente en lo que respecta a la asociación entre los anticuerpos antitiroideos y la infertilidad o los eventos adversos reproductivos. En las mujeres infértiles, especialmente cuando es consecuencia de una endometriosis o disfunción ovulatoria, la prevalencia de autoinmunidad tiroidea se encuentra aumentada. En este contexto, se compararon 438 mujeres infértiles frente a controles fértiles en un estudio prospectivo. En dicho trabajo se observó que la prevalencia de anticuerpos ATPO fue del 18% y del 8% en las mujeres infértiles y en las fértiles, respectivamente. 

La relación entre los anticuerpos antitiroideos y los abortos espontáneos en ausencia de disfunción tiroidea es conflictiva. Existen estudios de casos y controles realizados en poblaciones con abortos espontáneos recurrentes que sugieren una asociación entre los anticuerpos antitiroideos y los abortos espontáneos. En estos trabajos no se proporcionó información sobre los abortos espontáneos a principios del primer trimestre, ya que la evaluación fue realizada hacia fines del primer y el segundo trimestres. Contrariamente a lo mencionado, un estudio prospectivo efectuado en 534 mujeres encontró que la tasa global de abortos espontáneos fue del 2.4% y que la incidencia de éstos fue significativamente mayor en las mujeres con anticuerpos ATPO (10.3%) que presentaron niveles de TSH mayores de 3.8 mUI/l (12.5%).

A pesar de lo mencionado, otros trabajos sugieren que no existiría una relación entre los anticuerpos antitiroideos y los resultados reproductivos. Por ejemplo, un estudio basado en una cohorte de 74 embarazadas con pérdidas recurrentes y 75 mujeres fértiles y sanas, demostró que 22 (29.3%) y 28 (37%) del primer y el segundo grupo, respectivamente, presentaron resultados positivos para uno o ambos anticuerpos antitiroideos.

¿Debe hacerse un cribado universal de hipotiroidismo en el primer trimestre del embarazo?

En los casos en los que reemplazo tiroideo evita problemas de morbilidad y mortalidad fetal asociados con el hipotiroidismo materno no tratado, el cribado de la población se encuentra justificado. Sin embargo, existen ensayos aleatorizados que no demostraron un beneficio del rastreo de HTSC durante el embarazo. En este contexto, un estudio buscó determinar si el tratamiento de la enfermedad tiroidea durante el embarazo disminuye la incidencia de evoluciones adversas. Un total de 4562 mujeres fueron aleatorizadas durante las primeras 11 semanas de gestación y luego estratificadas en grupos de bajo y alto riesgo para enfermedad tiroidea. Las pacientes de alto riesgo fueron cribadas y tratadas. Globalmente, los investigadores demostraron que no había diferencias significativas en los eventos adversos.

Según los lineamientos de la Endocrine Society, el cribado universal no se recomienda en mujeres sanas antes del embarazo. A pesar de lo mencionado, las guías no consensuaron sobre las recomendaciones de tamizaje en mujeres recientemente embarazadas. Por otro lado, la AACE tampoco recomienda el cribado universal de pacientes embarazadas o que planean un embarazo, incluidas las mujeres sometidas a tratamientos de reproducción asistida. Por último, el American College of Obstetricians and Gynecologists tampoco recomienda el cribado de rutina para hipotiroidismo en las embarazadas, salvo en el caso de factores de riesgo (antecedentes familiares, bocio o síntomas compatibles con hipotiroidismo, diabetes tipo 1, infertilidad, antecedentes de abortos o partos prematuros, o antecedentes de enfermedades autoinmunes).