Introducción 

La causa más frecuente de demencia a nivel mundial es la enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurodegenerativo irreversible con una incidencia cada vez mayor debido al envejecimiento poblacional. Se estima que 35.6 millones de personas vivían con esta enfermedad en 2010, y que esta cifra se duplicará cada 20 años; en la mitad de los casos, la gravedad del cuadro es moderada a grave. La EA se caracteriza por deterioro cognitivo progresivo, con pérdida de la memoria episódica; alteraciones en la atención y concentración, la orientación, el juicio, la capacidad visuoespacial, la función ejecutiva y el lenguaje. En los estadios graves hay menor comunicación y movilidad, y puede haber apraxia, agnosia y síntomas neuropsiquiátricos que requieren cuidados especializados. 

La terapia para la EA, que se basa en inhibidores de la acetilcolinesterasa, puede mejorar considerablemente la calidad de vida de los pacientes. De los tres fármacos de este tipo que existen, donepecilo, rivastigmina y galantamina, sólo el primero ha sido aprobado para todo el espectro de la enfermedad (estadios leves, moderados y graves), a dosis diarias de 5 a 10 mg diarios. Recientemente se aprobó el uso de 23 mg diarios de donepecilo cuando la enfermedad es moderada a grave, puesto que se observó que las dosis previas inhibían la actividad de la enzima en un 20% a 40%, y que existe una relación entre la dosis y la respuesta. En pacientes con cuadros graves, el déficit colinérgico es mayor, por lo que dosis mayores serían más eficaces (y existen pruebas de que son seguras y bien toleradas). Los comprimidos de 23 mg son formulaciones de liberación prolongada, a diferencia de las anteriores, por lo que pueden ser administrados una vez por día, con mayor concentración plasmática máxima pero sin picos considerables (lo que podría mejorar la eficacia y evitar efectos adversos).

Donepecilo en distintos estadios de la EA

En un metanálisis de 2376 pacientes con EA leve a moderada se observó una diferencia significativa en cuanto a la subescala cognitiva de la Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) tras 12 y 24 semanas en favor del uso de donepecilo (p < 0.001), con diferencias significativas entre la dosis de 5 y 10 mg diarios tras 18 y 24 semanas (p = 0.015 y p = 0.005, respectivamente). Los beneficios del fármaco fueron independientes del puntaje basal de la Mini-Mental State Examination o del Clinical Dementia Rating y de la edad, el sexo o el consumo de nicotina. La probabilidad de que hubiera mejoría en la Clinician’s Interview-Based Impression of Change, con consideración de la opinión de los cuidadores (CIBIC-plus), fue significativamente superior en quienes recibieron donepecilo tras 12 y 24 semanas (p < 0.001), especialmente en los tratados con 10 mg del fármaco (1.2 y 1.3 veces mayor probabilidad en comparación con la dosis de 5 mg tras 12 y 24 semanas, respectivamente). Este fármaco fue generalmente bien tolerado y los efectos adversos, transitorios y de intensidad leve a moderada, se asociaron especialmente con el efecto colinérgico. 

En el 20% de los pacientes con EA la enfermedad es grave, y existen pruebas de que el donepecilo puede mejorar la cognición y preservar la función en muchos de estos individuos. A dosis de 5 y 10 mg diarios su uso durante 6 meses se asoció con mejores puntajes de la Severe Impairment Battery (SIB), incluso con mejoría clínica (especialmente en el lenguaje, la praxis y la dimensión visuoespacial), y se observó deterioro en quienes recibieron placebo (p = 0.003 y p = 0.008 tras 3 y 6 meses, en ese orden). La incidencia de efectos adversos graves fue similar entre los grupos. En otra investigación, en la que se combinaron resultados de tres estudios, la diferencia neta entre quienes recibieron el fármaco y el grupo placebo en cuanto a los puntajes de la SIB fue de 6.4 puntos (+2.6 contra -3.7 puntos en estos grupos con respecto al nivel basal, respectivamente, intervalo de confianza [IC] del 95%: 4.5 a 8.2, p < 0.0001); la proporción de individuos tratados con estabilización o mejoría en los puntajes de la SIB fue significativamente mayor en el primer grupo (p = 0.0001). El rendimiento de los pacientes que recibieron el fármaco fue superior en cuanto a la memoria, el lenguaje, la orientación, la atención, la praxis, la interacción social y la función visuoespacial, en comparación con los expuestos a placebo. El tratamiento, en general, fue bien tolerado y eficaz en individuos con distinta gravedad de la enfermedad. En una de las investigaciones incluidas en este análisis, los pacientes con EA grave recibieron el fármaco por 24 semanas, y se halló una relación entre la dosis y la respuesta (mejores puntajes de la SIB en quienes recibieron 10 mg diarios del fármaco, en comparación con 5 mg, y diferencias significativas en comparación con placebo tras 8, 16 y 24 semanas, p < 0.001). Se observó una diferencia significativa entre las dosis en cuanto a los puntajes de la CIBIC-plus, por lo que los autores sugirieron que 10 mg diarios de donepecilo serían adecuados para mejorar la función global de pacientes con EA grave. 

En la investigación en la que se evaluó la dosis de 23 mg diarios de donepecilo se comparó ésta con la de 10 mg en pacientes con EA moderada a grave que ya recibían la segunda dosis. Tras 24 semanas, la diferencia en los puntajes de la SIB era significativamente mayor en quienes habían recibido la dosis mayor (+2.6 contra +0.4 en los tratados con 10 mg diarios, diferencia de 2.2 puntos, p < 0.001, según intención de tratar). La diferencia entre las dosis en cuanto a este puntaje fue significativa tras 6, 12, 18 y 24 semanas (p < 0.05, p < 0.001, p < 0.01 y p < 0.001, en ese orden), y fue independiente del consumo concomitante de memantina (p = 0.003 y p = 0.007 en quienes la recibían o no, respectivamente). No se detectaron diferencias significativas entre las dosis en cuanto a la función global de los pacientes (estimada mediante la CIBIC-plus) ni en otros puntajes evaluados. En un análisis posterior de individuos con mayor gravedad de la enfermedad (> 70% de la muestra total) la diferencia en los cambios en el puntaje de la SIB entre las dosis fue aún mayor (3.1 puntos en favor de la dosis mayor, p < 0.001); el uso de 23 mg diarios se asoció, además, con mejores puntajes de la CIBIC-plus en comparación con 10 mg diarios (p = 0.028). Este hallazgo implicaría que la mayor dosis beneficiaría especialmente a pacientes con enfermedad más grave. 

La frecuencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento fue mayor en quienes recibieron 23 mg del fármaco (73.7% contra 63.7% en el otro grupo), pero la intensidad fue leve a moderada. Los más comunes fueron gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea), y generalmente cedieron luego del primer mes de tratamiento. 

El uso de 23 mg diarios de donepecilo se asoció con mejoría en 8 dimensiones de los puntajes de la SIB, en comparación con 5 para la dosis de 10 mg (en sujetos expuestos a esta última hubo deterioro en dos dimensiones); la dosis mayor se asoció con resultados numéricos superiores en 6 dominios (diferencia significativa en tres: lenguaje, capacidad visuoespacial y construcción) en comparación con la dosis menor. En individuos con enfermedad más avanzada, la diferencia entre las dosis fue más notoria en cuanto al lenguaje, la memoria, la destreza visuoespacial, la atención y la construcción (diferencias significativas en todos los casos), especialmente la primera dimensión. A mayor gravedad de la enfermedad, la diferencia en el efecto de las dos dosis fue mayor, especialmente para la praxis, el lenguaje y la construcción, con efectos positivos también en cuanto a la memoria y la interacción social. En un análisis de subgrupos de pacientes asiáticos los resultados fueron similares a los de la muestra general. Hay indicios de que en pacientes con muy bajo peso, poco apetito, bradicardia o antecedentes de hemorragia gastrointestinal el uso de 23 mg diarios del fármaco podría no ser adecuado. 

Inicio temprano y tratamiento a largo plazo 

Se estima que la tasa de progresión del deterioro cognitivo leve a EA es del 10% al 15% por año, mientras que en ancianos sin trastornos cognitivos es del 1% al 3%. En sujetos con deterioro expuestos a 10 mg diarios de donepecilo se observó una mejoría significativa en algunos parámetros (incluidos los puntajes de la ADAS-cog) en comparación con placebo; el deterioro (evaluado por distintas pruebas, como la MMSE) fue mayor cuando se retrasó el tratamiento, en comparación con sujetos que lo recibieron en forma continua. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados, y la frecuencia fue menor durante el tratamiento. En un estudio de 52 semanas de pacientes con EA grave expuestos a 10 mg de donepecilo se observó que la mejoría en los puntajes de la SIB presente tras 24 semanas era relativamente menor luego de 36 semanas. Un factor importante relacionado con este efecto era si los sujetos habían recibido o no el fármaco en la primera etapa (controlada con placebo a doble ciego) y la dosis: en quienes recibieron 10 mg diarios del compuesto en forma ininterrumpida se observaron beneficios durante hasta un año, sin efectos adversos considerables. En otro estudio se replicaron estos resultados y se detectó que había mayor beneficio en sujetos con enfermedad moderada, en comparación con otros con EA grave. 

Los efectos adversos colinérgicos suelen ser transitorios y están presentes en las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento. Las tasas y el tipo y momento del efecto parecen ser similares cuando se titulan las dosis de 5 a 10 o de 10 a 23 mg diarios. Tras 15 días del inicio de la terapia se observan concentraciones estables de este fármaco; se recomienda que la dosis de 10 mg sea precedida por al menos 4 a 6 semanas de 5 mg, y que la de 23 mg sea administrada cuando los sujetos recibieron la primera dosis por unos 3 meses. 

Conclusiones

El uso de donepecilo se asoció con preservación de la capacidad funcional de los pacientes con EA, lo que enlentece el deterioro de la capacidad de llevar a cabo las actividades de la vida diaria, reduce la carga para los cuidadores y permite a los individuos vivir en la comunidad por más tiempo. El tratamiento desde estadios tempranos y la continuación a largo plazo son beneficiosos para la preservación de la cognición y las capacidades funcionales, especialmente si se utilizan dosis altas (de hasta 23 mg diarios).