Introducción

Algunos signos que se observan frecuentemente en individuos con esclerosis sistémica son la hiperplasia de la íntima, la disfunción endotelial y la vasculopatía oclusiva, fenómenos que se asocian con ciertos cuadros relacionados con esta enfermedad, como las crisis renales de esclerodermia, la hipertensión pulmonar arterial (HPA) y el fenómeno de Raynaud. En sujetos con este trastorno el riesgo de úlceras digitales isquémicas (UDI) es alto, incluso de 35% a 60%, y estas representan una fuente importante de morbilidad. En un registro de 2008 de pacientes con esclerosis sistémica seguidos durante una media de diez años se observó el antecedente de UDI en 58% de los casos, en 32% de los individuos había persistencia de este cuadro por 6 meses o más y en 30% de ellos el trastorno era grave (complicado con gangrena o con requerimiento de amputación o simpatectomía digital).

En un estudio se halló que la incidencia de amputación digital en pacientes con esclerosis sistémica era de 1.2% por paciente y año. Se cree que las UDI se deben a la alteración en los procesos vasomotores aferentes, la patología microvascular, el menor drenaje venoso, la mayor activación plaquetaria local y la mayor adhesividad de leucocitos, por lo que no habría un único tratamiento farmacológico eficaz. La nifedipina y el iloprost intravenoso se asociaron con menor frecuencia y gravedad del fenómeno de Raynaud y menor número de UDI, y el segundo fármaco se relacionó además con mejoría en la curación de las UDI. El epoprostenol se asoció con menor número de UDI en sujetos con HPA grave, así como la atorvastatina, que se relacionó con mejoría en marcadores de función endotelial.

Existen pruebas indirectas de que la endotelina estaría involucrada en la disfunción endotelial secundaria a esclerosis sistémica; en sujetos con esta enfermedad la concentración plasmática de esta proteína es mayor, y hay mayor expresión del receptor tipo B para endotelina en el pulmón, la piel y los vasos sanguíneos. La endotelina tendría efectos proinflamatorios y proliferativos, y es un mediador importante de vasoconstricción. El bosentán es un antagonista del receptor de esta proteína que se usa frecuentemente para el tratamiento de la HPA en pacientes con esclerosis sistémica, y existen pruebas de que tras 16 semanas de tratamiento hay 48% menor número de UDI nuevas en comparación con placebo (p = 0.0083), sin diferencias entre las intervenciones en cuanto a la curación de estas lesiones. El objetivo del presente estudio fue investigar los efectos del bosentán como tratamiento de UDI activas secundarias a esclerosis sistémica tras 24 semanas y como prevención de la aparición de nuevas úlceras.

Métodos

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, en el que se estudiaron los pacientes durante por lo menos dos semanas; luego se realizó tratamiento por 24 semanas y posteriormente se siguieron los individuos por otras 8 semanas. Se incluyeron sujetos mayores de 18 años con esclerosis sistémica (definida por los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología) con al menos una UDI que hubiera aparecido entre una semana y tres meses antes de la aleatorización. Se consideró la úlcera cardinal aquella área dolorosa con un diámetro de por lo menos 2 mm, profunda, en la que hubiera pérdida de dermis y de probable origen vascular. Se excluyeron pacientes que hubieran recibido prostanoides intravenosos en los últimos tres meses, inhibidores de la fosfodiesterasa (excepto para el tratamiento intermitente de la disfunción eréctil), prostanoides inhalatorios u orales o bien inyecciones de toxina botulínica en el dedo afectado en el último mes. También se excluyeron los individuos tratados con antibióticos sistémicos para la infección de las UDI en las últimas dos semanas previas a la aleatorización, los sujetos con peso menor de 40 kg y aquellos con HPA grave (clase III o IV) o insuficiencia hepática grave; se solicitó a las mujeres realizar anticoncepción durante el estudio, y pruebas mensuales de embarazo durante el ensayo y los tres meses posteriores.

Se asignó a los pacientes en forma aleatoria a recibir 62.5 mg de bosentán dos veces por día por cuatro semanas y luego 125 mg dos veces por día por el resto del período de tratamiento o bien placebo, con la posibilidad de modificar las dosis según la tolerancia. Se permitió el uso concomitante de antibióticos sistémicos, analgésicos o tratamientos tópicos para el cuidado de la herida, y las terapias habituales para el fenómeno de Raynaud (pero se excluyeron los sujetos que requirieran prostanoides). No se permitió el uso de glibenclamida, fluconazol, inhibidores de la calcineurina o ciclosporina A. Para el análisis estadístico se utilizaron las pruebas de Kaplan-Meier, de log rank, de Fisher y de Cox, y la permutación de Pitman.

Resultados

Las características demográficas y clínicas de los pacientes fueron similares en los dos grupos, y los 188 sujetos incluidos fueron expuestos a una media de 22.7 ± 0.9 y 24.5 ± 0.9 semanas de bosentán y placebo, respectivamente. El 76.5% y el 81.1% de los individuos en estos grupos, en ese orden, completaron el estudio, y 9.2% y 7.8% lo abandonaron debido a efectos adversos. Tras 24 semanas, el uso de bosentán se asoció con 30% menos de aparición de UDI nuevas, en comparación con placebo (1.9; intervalo de confianza [IC] 95%: 1.4 a 2.3; contra 2.7, IC 95%: 2.0 a 3.4, lesiones nuevas; p = 0.0351), con menor número de úlceras en el primer grupo en todos los subgrupos, excepto por los pacientes fumadores. No se hallaron diferencias según si la esclerosis sistémica era difusa o limitada a la piel, ni diferencias entre el uso de bosentán o placebo en cuanto al tiempo transcurrido hasta la curación de la úlcera cardinal (hazard ratio [HR]: 0.91; IC 95%: 0.61 a 1.35; p = 0.63). Luego de 24 semanas, la úlcera cardinal se había resuelto durante al menos 12 semanas en más del 50% de los pacientes en ambos grupos.

La proporción de individuos sin UDI nuevas tras 24 semanas fue similar entre ambos grupos (33.7 contra 29.2% en los grupos de bosentán y placebo, respectivamente, riesgo relativo de 1.15; IC 95%: 0.75 a 1.77; p = 0.53), y la proporción de pacientes con > 1 lesión nueva fue de 66.3 y 70.8%; la diferencia en las proporciones entre los tratamientos fue mayor en aquellos sujetos con UDI nuevas múltiples (18.9% contra 29.2% con por lo menos cuatro úlceras y 10.5% contra 29.8% con cinco úlceras o más). El número máximo de UDI nuevas por paciente fue de 10 y de 16 en quienes recibieron bosentán y placebo, en ese orden. El uso de bosentán se asoció con mayor reducción del riesgo de aparición de cada UDI nueva sucesiva, en comparación con placebo (HR 0.45, IC 95%: 0.21 a 0.95, p = 0.03) tras la quinta úlcera nueva, pero la media del número total de UDI por paciente se redujo en forma similar en ambos grupos (p = 0.76). No se observaron diferencias en los efectos del tratamiento sobre el tiempo necesario para la curación de las úlceras con respecto a las lesiones basales (p = 0.74) o las nuevas (p = 0.26), y tras 24 semanas las tasas de curación de todas las úlceras fueron de 36.8% y 39.3% en quienes recibieron bosentán y placebo, respectivamente (p = 0.76).

Tampoco se hallaron diferencias entre los grupos tras 24 semanas en cuanto al dolor de la mano o de la úlcera cardinal, evaluado mediante una escala visual analógica, ni en los índices de discapacidad. En un análisis post hoc de subgrupos definidos por el número de UDI activas presentes al inicio del estudio se observó que la media del efecto del tratamiento con bosentán fue de -2.1 (IC 95%: -3.8 a 0.4) lesiones nuevas (p = 0.02) en aquellos con 4 o más UDI iniciales,y de -0.3 (-1.1 a 0.4, p = 0.39) cuando había menos de cuatro úlceras al inicio de la intervención. La proporción de sujetos con menos lesiones nuevas posteriores fue mayor en quienes recibieron bosentán, excepto por la primera UDI nueva, y la diferencia entre los grupos fue mayor cuando había al menos cuatro úlceras nuevas.

En 9.4% y 16.7% de los sujetos que recibieron bosentán y placebo, en ese orden, se observaron efectos adversos graves, y sólo la neumonía fue un efecto adverso grave informado por más de un individuo tratado con el fármaco. Un paciente que recibió placebo falleció por distrés respiratorio agudo durante el período de seguimiento. Los efectos adversos más frecuentes en el grupo tratado con bosentán fueron edema periférico (18.8% contra 4.4%) y mayores niveles de transaminasas (12.5% contra 2.2%, y en 10.5% y 1.1% de los casos, en esos grupos las concentraciones superaban en por lo menos tres veces los límites de la normalidad), que se relacionaron con abandono del fármaco en 2.1% y 5.2% de los casos, respectivamente. En total, 15.6% y 12.2% de los expuestos a bosentán y placebo, en ese orden, abandonaron el estudio por efectos adversos.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio se observó que el tratamiento con bosentán durante 24 semanas, en comparación con placebo,  se asocia con 30% menor número de UDI nuevas, pero no tiene efecto curativo sobre las úlceras cardinales. El efecto de reducción del número de lesiones nuevas fue más marcado en individuos con múltiples úlceras (especialmente cuando había al menos cuatro). No se hallaron diferencias entre los grupos en cuanto al dolor o la discapacidad relacionados con las úlceras. Los resultados del presente estudio confirman los hallazgos previos sobre el mayor efecto del bosentán en individuos con mayor número de lesiones, sin efectos curativos, pero, además, se observaron reducciones similares entre los grupos en cuanto al número total de UDI (basales o nuevas).

Los autores concluyen que el bosentán se asocia con menor riesgo de aparición de UDI nuevas en pacientes con esclerosis sistémica en comparación con placebo, y suele ser bien tolerado, por lo que podría ser una alternativa adecuada de tratamiento adyuvante en estos pacientes.