Introducción

El gluten, presente en el trigo, la cebada y el centeno, es un componente fundamental de la dieta en todo el mundo. Las proteínas del gluten (prolaminas) también son los antígenos que desencadenan las reacciones inmunológicas involucradas en la enfermedad celíaca (EC).

Diversos estudios demostraron que la prevalencia de EC está en aumento en el mundo occidental; en este contexto, la edad oportuna para la incorporación del gluten en la dieta sigue siendo tema de discusión; numerosos grupos consideran que la edad al momento de introducción del gluten en la dieta es un determinante del riesgo de EC, en tanto que otros estudios sugirieron que la lactancia materna y su interacción con el gluten durante la interrupción de ésta podrían reducir el riesgo de aparición de EC.

Actualmente se recomienda que el niño comience a incorporar pequeñas cantidades de gluten mientras recibe lactancia materna, preferentemente entre los 4 y 6 meses de vida. Sin embargo, el aval científico para dicha recomendación es escaso y hasta la fecha no se han realizado estudios longitudinales para confirmar la eficacia de esta estrategia.

En el estudio Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY), una investigación internacional en curso, los niños de Suecia tuvieron el doble de riesgo de presentar EC, en comparación con los niños de los Estados Unidos, incluso después de considerar los antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA). Estas observaciones sugieren, por lo tanto, que los factores ambientales ejercerían una influencia decisiva en la aparición de EC en la primera infancia.

En el presente estudio, los autores tuvieron por objetivo confirmar si el momento en el que se introduce el gluten en la dieta representa un factor independiente de riesgo de EC, en una cohorte internacional de niños, evaluados de manera prospectiva.

Pacientes y métodos

El estudio TEDDY es una investigación prospectiva cuya principal finalidad es la de identificar los determinantes ambientales que influyen en la aparición de diabetes tipo 1. La investigación se lleva a cabo en seis centros de Finlandia, Alemania, Suecia y los estados de Colorado, Georgia, Florida y Washington de los Estados Unidos. Los pacientes son seguidos desde el momento del nacimiento hasta los 15 años o hasta que se establece el diagnóstico de diabetes tipo 1. Entre 2004 y 2010 fueron reclutados 424 788 recién nacidos, quienes fueron sometidos a estudio genético para la detección de los genotipos HLA asociados con la diabetes tipo 1. Un total de 8677 de los 21 589 lactantes reclutados fueron incluidos en el ensayo de seguimiento antes de los cuatro meses.

Una vez por año, a partir de los dos años de vida, a los participantes se les realizó estudio serológico para la detección de EC autoinmunitaria (ECA), es decir EC por la presencia de anticuerpos antitransglutaminasa tisular (tTGA, por su sigla en inglés). Los niños que presentaron tTGA antes de los 36 meses fueron estudiados nuevamente a los tres meses, en tanto que los pacientes con estos anticuerpos a los 48 meses o más de vida fueron analizados seis meses después.

En los niños con tTGA a los 24 meses se analizaron nuevamente las muestras de sangre tomadas cada tres meses, desde el nacimiento, con el objetivo de conocer con precisión el momento de la seroconversión. Los pacientes con ECA fueron aquellos que presentaron anticuerpos en dos ocasiones consecutivas; estos enfermos fueron derivados al gastroenterólogo para la confirmación diagnóstica. La decisión de realizar endoscopia y biopsia intestinal estuvo a criterio del profesional.

La EC se confirmó histológicamente en presencia de un puntaje de Marsh de 2 o más alto; también se incluyeron los pacientes no sometidos a estudio endoscópico y biopsia, pero que presentaron niveles promedio de tTGA en dos muestras consecutivas > 100 U, considerando un umbral de positividad es de 1.3 U.

Al 31 de julio de 2013, 6672 niños fueron evaluados, al menos, en una oportunidad para la detección de tTGA; la mediana de edad al momento del seguimiento fue de 5 años. La muestra para el análisis final estuvo integrada por 6436 niños; 773 de ellos (12%) presentaron ECA y 307 (5%) tuvieron EC confirmada por biopsia o por niveles séricos persistentemente altos de tTGA.

El 37% (n = 283), el 68% (n = 536), el 85% (n = 658) y el 24% (n = 185) de los 773 pacientes con serología positiva tuvieron tTGA a los 24 meses, a los 36, a los 48 y antes de los 24 meses, respectivamente.

Las características de la dieta se conocieron por medio de cuestionarios, completados por los padres cada tres meses, y revisados por los profesionales en los meses 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24. La introducción de gluten se estableció cuando el niño comenzó a ingerir alimentos con este elemento (cereales, panes, bizcochos o pastas con trigo, cebada o centeno), independientemente de la cantidad. Se consideró la introducción temprana o tardía de gluten, es decir la primera incorporación de alimentos con gluten antes de las 17 semanas de vida (cuatro meses) y después de las 26 semanas (luego de los seis meses), respectivamente, según las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud y del European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition’s Committee on Nutrition. Los niños que incorporaron alimentos con gluten entre los 4 y 6 meses integraron el grupo de referencia. Se tuvo en cuenta la duración de la lactancia materna, ya que la alimentación natural al momento de la introducción del gluten en la dieta se ha asociado con un riesgo más bajo de EC. Por lo tanto, se establecieron tres grupos de pacientes: aquellos que recibieron lactancia materna más de un mes luego de la introducción del gluten (exposición prolongada a la lactancia materna), los enfermos que siguieron alimentados con leche materna un mes o menos (exposición breve a la lactancia materna) y el grupo de referencia (GR), integrado por los enfermos en quienes la lactancia materna se interrumpió antes de la incorporación del gluten.

El tiempo hasta la aparición de ECA fue el intervalo hasta la primera detección de anticuerpos tTGA, en tanto que el tiempo hasta el diagnóstico de EC se estableció según la edad al momento de la biopsia intestinal. En modelos proporcionales de Cox se consideraron diversas variables de ajuste, como los antígenos HLA, el país de residencia, el sexo, los antecedentes familiares de EC y la edad al momento de la introducción del gluten en la dieta.

Resultados

Los factores de riesgo asociados con el riesgo de aparición de EC y de ECA fueron la expresión del alelo HLA-DR3-DQ2, la residencia en Suecia, el sexo femenino y los antecedentes familiares de EC. En cambio, el nivel educativo de la madre, la edad materna al momento del parto, la estación del año al momento del nacimiento y el tabaquismo durante la lactancia no fueron factores de riesgo de EC.

La mediana de edad al momento de la incorporación de cereales con gluten fue de 26.1 semanas (6 meses). Esa edad difirió considerablemente entre los países; la introducción más temprana se observó en los niños de Suecia (a una mediana de 21.7 semanas), en comparación con medianas de 26.1 semanas en Finlandia, 30.4 semanas en Alemania y 30.4 semanas en los Estados Unidos (p < 0.0001).

Globalmente 396 niños (6%) incorporaron alimentos con gluten antes de las 17 semanas (4 meses), en tanto que 3747 (58%) lo hicieron después de las 26 semanas (más de 6 meses). La introducción de cereales con gluten antes de las 17 semanas o después de las 26 semanas no se asoció con riesgo aumentado de EC o ECA, en comparación con la introducción entre las semanas 17 y 26 (4 a 6 meses de edad), luego de considerar el país de residencia, el HLA, el sexo y los antecedentes familiares de EC.

La mediana de la duración de la lactancia materna fue de 34.7 semanas (8 meses). Un total de 3553 de los 6436 niños estudiados (55%) siguieron amamantados más de un mes después de la introducción del gluten en la dieta, mientras que 2384 niños (37%) interrumpieron la lactancia materna antes de la incorporación de gluten. En el análisis global, el riesgo de aparición de anticuerpos tTGA aumentó en los niños alimentados de manera natural más de un mes después de la incorporación del gluten (hazard ratio [HR] = 1.23; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.05 a 1.44); en cambio, el riesgo de EC no se incrementó (HR = 1.13; IC 95%: 0.88 a 1.46), luego de considerar el país de residencia, los antígenos HLA, el sexo, los antecedentes familiares de EC y la edad al momento de la incorporación del gluten. La asociación no se vinculó con el país de residencia.

Discusión

Los resultados del estudio TEDDY confirman que los niños de Suecia tienen el doble de riesgo de presentar EC, en comparación con los niños norteamericanos, posiblemente como consecuencia de las diferencias en los hábitos alimentarios. A pesar de ello, la edad al momento de la introducción del gluten en la dieta no fue un factor de riesgo de ECA o de EC. Por el contrario, se constató un incremento del riesgo de ECA, pero no de EC, entre los niños que recibieron lactancia materna más de un mes después de la incorporación de gluten. Estos hallazgos son opuestos a los referidos en algunos estudios previos y se contradicen con las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud. Sin embargo, debido a que la relación sólo se comprobó en los pacientes con ECA, y no en los enfermos con EC, estos hallazgos deben considerarse con mucha cautela y deberán ser confirmados en investigaciones futuras.

El número de enfermos estudiados, el diseño prospectivo y la aplicación de un protocolo uniforme y de cuestionarios estandarizados fueron ventajas importantes de la investigación. Sin embargo, debido a que la decisión de realizar biopsia intestinal estuvo a cargo del profesional, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la frecuencia de EC pudo haber estado subestimada. Por lo general, la falta de estudio endoscópico y de biopsia obedeció a la presencia de niveles bajos de tTGA, en niños sin síntomas clínicos. Cabe destacar, empero, que sólo el 27% de los enfermos con diagnóstico de EC en el TEDDY refirieron síntomas relacionados antes del diagnóstico, a los 5 años de edad.

Conclusiones

La edad al momento de la incorporación de alimentos con gluten y el riesgo de aparición de EC y de ECA difirieron considerablemente entre los participantes del estudio TEDDY. Sin embargo, la edad al momento de la introducción del gluten no representó un factor de riesgo de EC a los 5 años, globalmente ni en los países por separado. Si bien es posible que el riesgo aumentado de EC entre los niños de Suecia, respecto de los de otros países, pueda estar vinculado con una mayor ingesta de cereales al momento del destete, esta teoría deberá ser analizada en estudios futuros.