Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) causa alrededor de 18 millones de muertes al año en el mundo y un número similar de eventos cardiovasculares no mortales. Entre estos casos, las concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (LDLc, por su sigla en inglés) están vinculadas a la mitad de los infartos de miocardio y a un cuarto de los accidentes cerebrovasculares (ACV) isquémicos. Hay evidencia de que la disminución en los niveles de LDLc disminuye el riesgo de sufrir ECV. Para este fin, se utilizan las estatinas, entre otros agentes.

No se conoce el umbral de LDLc a partir del cual las intervenciones farmacológicas, como el tratamiento con estatinas, comienzan a prevenir estos eventos. Además, si bien la mayoría de los pacientes con ECV son de países en desarrollo, la mayor parte de los ensayos clínicos han sido realizados con pacientes norteamericanos o europeos de etnia caucásica. Esta salvedad es importante, ya que los patrones de dislipidemia varían entre los distintos grupos étnicos; además, los individuos asiáticos tienen mayor riesgo de sufrir reacciones adversas a las estatinas.

El presente ensayo clínico evaluó los efectos a largo plazo de la rosuvastatina en dosis de 10 mg/d en personas de distintos orígenes étnicos sin ECV y con un riesgo intermedio.

Métodos

Este ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, tuvo lugar en 228 centros de 21 países; presentó un diseño factorial de 2 por 2. Se evaluaron los efectos de la terapia hipolipemiante con rosuvastatina en dosis de 10 mg/día, la disminución de la presión arterial con candesartán (16 mg/día) más hidroclorotiazida (12.5 mg/día) y la combinación de ambas opciones en la prevención de los eventos cardiovasculares.

Los participantes no presentaban ECV y se encontraban en un riesgo intermedio de sufrir eventos de este tipo (definido como un riesgo anual del 1%). Se incluyeron varones de 55 años o más, mujeres de 65 años y mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular (índice cintura/cadera elevado, antecedentes de niveles bajos de colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad [HDL, por su sigla en inglés], disglucemia, tabaquismo actual o reciente, antecedentes familiares de enfermedad coronaria temprana e insuficiencia renal leve). También se incluyeron mujeres de 60 años o más con 2 de los factores de riesgo.

Los participantes seleccionados ingresaron en una fase de aclimatación a simple ciego, en la que recibieron ambas intervenciones (hipolipemiantes y antihipertensivos) durante 4 semanas. Los que presentaron buena adherencia y tolerancia fueron distribuidos al azar en grupos que recibieron candesartán (16 mg/día) más hidroclorotiazida (12.5 mg/día) o placebo, y rosuvastatina (10 mg/día) o placebo. Los pacientes se sometieron a visitas de seguimiento a las 6 semanas de la aleatorización, luego a los 6 meses y después cada 6 meses. Se evaluó la presión arterial y los niveles plasmáticos de lípidos a intervalos regulares.

El criterio de valoración principal fue la combinación de la mortalidad cardiovascular, y los eventos de ACV e infarto de miocardio no mortales. En forma secundaria, se incluyeron los paros cardíacos reanimados, la insuficiencia cardíaca y los procedimientos de revascularización. El criterio de valoración secundario sumó a lo ya descrito la angina con evidencia de isquemia. Se analizó también la mortalidad global, los componentes de los criterios de valoración por separado, la aparición de diabetes, la función cognitiva (en mayores de 70 años) y la disfunción eréctil en los varones.     

En el presente trabajo se desarrollan los hallazgos inherentes a la rosuvastatina contra placebo.

Resultados

Entre abril de 2007 y noviembre de 2010, 12 705 personas completaron favorablemente la fase de aclimatación y recibieron aleatoriamente rosuvastatina (6361 pacientes) o placebo (6344 pacientes). La edad promedio fue de 65.7 años y el índice de masa corporal, de 27.1 kg/m2. La presión arterial sistólica media fue de 138.1 mm Hg, con una glucemia en ayunas de 95.4 mg/dl. El 20% de los individuos eran de raza blanca, 49.1% eran de origen asiático y 27.5% eran hispánicos.

El promedio de valores de colesterol total era de 201.4 mg/dl, el de LDLc de127.8 mg/dl, y el de apolipoprteína B de1.02 g/l. Al final del primer año, el grupo que recibió rosuvastatina presentó un valor promedio de LDLc 39.6 mg/dl más bajo que el grupo asignado a placebo al año, 34.7 mg/dl más bajo a los 3 años y 29.5 mg/dl más bajo al finalizar el estudio, con una diferencia promedio del 26.5% entre los 2 grupos. También se observaron descensos significativos en los niveles de triglicéridos y apolipoproteína B. 

El criterio principal de valoración se produjo en 235 individuos (3.7%) en el grupo que recibió rosuvastatina, frente a 304 individuos (4.8%) entre los controles, con un cociente de riesgo de 0.76. El criterio principal adicional ocurrió en 277 pacientes (4.4%) que recibieron rosuvastatina y en 363 (5.7%) del grupo de control, con un cociente de riesgo de 0.75.

Se produjeron menos ACV isquémicos en los pacientes con rosuvastatina, aunque éstos sufrieron más ACV hemorrágicos y la misma cantidad de hemorragias subaracnoideas que los controles. Los infartos de miocardio y las revascularizaciones también fueron menos frecuentes en los que recibieron rosuvastatina. Además, estos últimos tuvieron un menor número de hospitalizaciones.

En cuanto a los eventos adversos más comunes, se observó una mayor frecuencia de mialgias y debilidad muscular en los que recibieron rosuvastatina (5.8% contra 4.7%), sin diferencias significativas en las tasas de abandono del tratamiento por esta razón. Por su parte, la cirugía de cataratas fue más frecuente en el grupo que recibió el principio activo.

El análisis de subgrupos definidos por la presión arterial, la concentración plasmática de LDLc, el riesgo cardiovascular inicial y los niveles de proteína C-reactiva no mostró diferencias en la frecuencia de los eventos buscados. La edad, el sexo y los grupos étnicos tampoco implicaron diferencias.

Discusión

En el presente estudio, el tratamiento con rosuvastatina a largo plazo en pacientes con riesgo cardiovascular intermedio, sin ECV y con lipidograma normal se asoció con un menor riesgo de eventos cardiovasculares que el placebo.

Este estudio incluyó a participantes de diversos orígenes étnicos, con significativas proporciones de mujeres y de etnias no caucásicas. En este sentido, los resultados pueden ser aplicables a distintas poblaciones, ya que los beneficios de la rosuvastatina fueron similares entre los subgrupos.

La tasa de discontinuación debido a efectos adversos fue significativamente menor en los pacientes que recibieron rosuvastatina que en el grupo asignado a placebo; además, no se evidenciaron diferencias entre los grupos en cuanto al desarrollo de diabetes ni de anomalías hepáticas. La debilidad muscular y las mialgias sí fueron más frecuentes en el grupo de rosuvastatina, pero estos eventos no se asociaron con una mayor discontinuación. La frecuencia de cirugía de cataratas fue mayor en los tratados con rosuvastatina, lo que se condice con lo hallado en los estudios observacionales. Sin embargo, la evidencia al respecto es controvertida.

Conclusión

El uso de rosuvastatina en una población heterogénea de pacientes sin ECV y con riesgo cardiovascular intermedio se asoció con una disminución significativa de los eventos cardiovasculares.