Introducción

Los pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en diálisis presentan un riesgo incrementado de fracturas comparados con la población general. De acuerdo con el estudio considerado, entre el 10% y el 52% de los pacientes sometidos a diálisis han experimentado una o más fracturas. En personas que no se dializan, los análisis secundarios de estudios de fracturas muestran un aumento de las tasas en pacientes con tasa de filtrado glomerular (TFG) < 60 ml/min/1.73 m². Los factores de riesgo de fracturas en individuos con enfermedad renal crónica (ERC) incluyen edad avanzada, sexo femenino, bajos niveles de albúmina sérica, antecedente de trasplante renal, enfermedad vascular periférica, debilidad muscular y uso de fármacos psicoactivos.

El hiperparatiroidismo secundario (HPTS) se asocia con osteodistrofia renal. No obstante, no queda claro si la incidencia de fracturas en pacientes en diálisis ha disminuido en los últimos años a pesar del tratamiento para el HPTS.

Los autores realizaron el presente estudio para determinar los sitios, la frecuencia y los factores de riesgo de fracturas, así como el efecto de cinacalcet sobre las tasas de fracturas en pacientes en hemodiálisis con HPTS moderado a grave, con datos del estudio Evaluation of Cinacalcet HCl Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE). La hipótesis de los autores fue que el HPTS es una causa importante de pérdida ósea y aumento de la fragilidad ósea y, por tanto, el tratamiento con cinacalcet podría reducir las fracturas.

Resultados

La población del estudio era variada respecto de la edad, el sexo, la raza y la comorbilidades, con una mediana de diálisis de 45.3 meses. Mediante un análisis con intención de tratar no ajustado, el efecto de cinacalcet sobre el criterio de valoración primario, compuesto por mortalidad por todas las causas o primer evento cardiovascular no fatal (infarto de miocardio, internación por angina inestable, insuficiencia cardíaca o evento vascular periférico) no resultó estadísticamente significativo (RR: 0.93; 95% IC: 0.85-1.02).

Durante el estudio, se produjeron 622 fracturas. Hubo 493 pacientes que presentaron al menos una fractura confirmada; 255 de 1935 (13.2%) que fueron asignados a placebo y 238 de 1948 (12.2%) que fueron asignados a cinacalcet. Un total de 58 participantes experimentaron 2 fracturas (29 con placebo y 30 con cinacalcet) y 29 tuvieron 3 o más fracturas (14 con placebo y 15 con cinacalcet).

Más de la mitad de las fracturas en ambos grupos afectaron en forma predominante el hueso cortical en sitios diferentes de la cadera. Las fracturas vertebrales se registraron en sólo el 1.2% de la población total de pacientes, en un total de 51 eventos de fractura.

Las tasas de fracturas acumuladas fueron 4.7 por 100 años-paciente en el grupo con placebo y 4.3 por 100 años-paciente en el grupo con cinacalcet. Las tasas de fracturas en pacientes menores de 65 años fueron semejantes en ambos grupos. Sin embargo, en los pacientes mayores de 65 años, las tasas de fracturas fueron 8.6 en el grupo con placebo y 6 en el grupo con cinacalcet.

Mediante un análisis por intención de tratar no ajustado, el efecto del cinacalcet sobre las fracturas no resultó estadísticamente significativo. La mediana de edad fue mayor en los pacientes asignados al azar a cinacalcet, así como la proporción de ancianos. Luego del ajuste por la edad y otras características, como factores de riesgo de fracturas, el riesgo relativo fue de 0.84. Factores como mayor edad, sexo femenino, diabetes, antecedente de accidente cerebrovascular, fractura previa y tabaquismo se asociaron con un aumento de la tasa de fracturas, así como un mayor nivel de fosfatasa alcalina ósea, calcio sérico y parathormona (PTH), y un menor nivel inicial de esta última.

Más de dos tercios de los pacientes en ambos grupos interrumpieron el fármaco en estudio. Además, el trasplante renal y la administración de terapias que reducen los niveles de PTH (paratiroidectomía y uso de cinacalcet fuera de protocolo) fueron más frecuentes en el grupo con placebo. A partir del análisis de censura estadística (Lag-Censoring Analysis) (tiempo de censura > 6 meses luego de suspender el fármaco del estudio), se encontró que el riesgo relativo de fractura fue de 0.72 (IC 95%: 0.58-0.90; p = 0.003). Mediante este abordaje, el beneficio relativo del cinacalcet (o el perjuicio relativo del placebo sumado a la terapia convencional) fue más pronunciado en los pacientes tratados con quelantes de fósforo basados en calcio que en los no tratados, o tratados con otros quelantes de fósforo no basados en calcio. El beneficio relativo del cinacalcet fue más pronunciado en los pacientes con valores de calcio inicial en el dialisado > 3 mEq/l, si bien la interacción (grupo de tratamiento x calcio en el dialisado) no fue significativa.

Con respecto a la censura estadística en el momento de las cointervenciones como paratiroidectomía, trasplante renal o provisión de cinacalcet, el riesgo relativo de fractura fue de 0.71.

Al considerar el riesgo de todas las fracturas durante el estudio, el riesgo relativo no ajustado fue de 0.89 y el riesgo relativo ajustado multivariado, de 0.83. Con el análisis de censura estadística, el riesgo relativo fue 0.77.

 Con respecto al efectodel cinacalcet sobre las fracturas en pacientes ancianos en comparación con pacientes jóvenes, el riesgo relativo ajustado para fractura por intención de tratar fue de 0.92 en los individuos < 65 años y de 0.69 en los > 65 años. Mediante el análisis de censura estadística, el riesgo relativo ajustado fue del 0.79 y 0.60, respectivamente.

Discusión

En el estudio EVOLVE, los autores compararon la seguridad y eficacia relativas del cinacalcet y el placebo junto con la terapia convencional para el HPTS (típicamente quelantes de fósforo y esteroles de vitamina D). El criterio principal de valoración combinado fue la mortalidad por todas las causas y los eventos cardiovasculares no fatales. La fractura fue un criterio secundario clave y los eventos de fractura informados fueron adjudicados junto con los criterios cardiovasculares mayores. Los autores aclaran que, dado que no rastrearon las fracturas al inicio o a intervalos regulares y no realizaron estudios por imágenes para evaluar las fracturas vertebrales, que suelen ser asintomáticas, es probable que hayan detectado sólo una pequeña fracción de todas las fracturas que ocurrieron durante el estudio. La investigación presentó poder estadístico para el criterio de valoración cardiovascular combinado. Los autores señalan que, en caso de que sus suposiciones se hubieran sostenido, hubieran tenido un poder estadístico relativamente bajo para detectar una diferencia clínica significativa en todas las fracturas. El poder disminuyó aún más por las altas tasas de interrupción del fármaco en estudio en ambos grupos, las elevadas tasas de trasplante renal en los pacientes jóvenes y la aplicación diferencial de paratiroidectomía y cinacalcet fuera de protocolo en pacientes aleatorizados a placebo, en comparación con cinacalcet.

La incidencia de fracturas en este estudio fue mayor del 4% por año y las fracturas aumentaron en los grupos de mayor edad. El efecto del cinacalcet fue más pronunciado en los pacientes mayores.

Dado el mecanismo de acción del cinacalcet para reducir la secreción de PTH, los autores señalan que es probable que la mejora en el HPTS condujera a los efectos observados sobre las tasas de fracturas.

Por otro lado, la presente investigación demostró que las fracturas corticales que no comprometieron la cadera fueron más frecuentes que las fracturas de cadera, si bien los autores no buscaron pruebas radiográficas de fracturas vertebrales asintomáticas. Por tanto, admiten que no pueden asumir que el cinacalcet ejerza efectos similar sobre sitios de hueso esponjoso como la columna. El hiperparatiroidismo reduce principalmente el área de hueso cortical, y las mediciones de hueso cortical mediante absorciometría de rayos X de energía dual o tomografía computarizada predicen en mayor medida las fracturas que en otros sitios.

En resumen, el análisis no ajustado por intención de tratar no mostró una reducción significativa del riesgo de fracturas en el grupo de pacientes en hemodiálisis que utilizan cinacalcet. No obstante, al considerar las diferencias en las características iniciales, las fracturas múltiples o los eventos que generaran la interrupción del fármaco en estudio, el cinacalcet redujo la tasa de fracturas entre el 16% y el 29%.