Introducción y objetivos

La aplicación de células madre en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica sólo se realizó en pequeños estudios no controlados y unicéntricos, con resultados contradictorios acerca de los cambios en la fracción de eyección y en otros puntos subrogados, como prueba de la caminata de 6 minutos y consumo pico de oxígeno. Este mismo grupo de autores presentó previamente un ensayo clínico abierto que demostró la seguridad de la inyección intracoronaria de células de la médula ósea, por lo que diseñaron este estudio, cuyo objetivo fue evaluar si la administración intracoronaria de células mononucleares de la médula ósea produce alguna mejoría en la fracción de eyección.

Pacientes y métodos

Se incluyeron pacientes provenientes de 11 centros de Brasil, de entre 18 y 75 años de edad, con diagnóstico de insuficiencia cardíaca con al menos un año de evolución, que presentaban miocardiopatía dilatada no isquémica (sin lesiones angiográficas >50%; hipertensión; enfermedad valvular; enfermedad de Chagas; taquicardia ventricular; uso de alcohol, drogas o medicamentos cardiotóxicos). Los participantes debían presentar una fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor de 35%; estar en clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA) y encontrarse con tratamiento médico óptimo (digoxina, furosemida o hidroclorotiazida, enalapril u otro inhibidor del sistema renina-angiotensina, espironolactona, y carvedilol u otro betabloqueante, todos en dosis habituales) durante al menos 4 semanas. 

Los criterios de exclusión fueron la insuficiencia renal con creatinina mayor de 2 mg/dl, el implante de un cardiodesfibrilador o un resincronizador, la presencia de valvulopatías severas o cardiopatías de otro origen, y la expectativa de vida menor de 2 años debida a alguna comorbilidad.

El diseño fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Luego de la aleatorización se asignó a los pacientes, en una relación 1:1, a recibir la inyección intracoronaria de células mononucleares autólogas provenientes de la médula ósea, o a placebo. Para ello se extrajo una muestra por punción aspirativa de la cresta ilíaca, de la que se obtuvieron 100 ml de contenido, que se centrifugó para luego seleccionar las células mediante citometría de flujo con anticuerpos específicos de monocitos (CD34, CD45, CD105, CD133). Las células obtenidas se colocaron dentro de una solución salina en una jeringa opaca, que se entregó al médico hemodinamista, quien realizó la inyección intracoronaria. Los pacientes fueron evaluados 24 horas en la unidad de cuidados coronarios y permanecieron en el hospital durante 3 días. Se determinaron los niveles de creatinquinasa fracción MB (CPK-MB) y troponina I a las 6 y a las 12 horas del procedimiento. 

Se obtuvieron las características basales, datos del examen físico, escalas de calidad de vida (cuestionario de Minnesota), análisis de laboratorio y estudios complementarios, que se repitieron a los 6 y a los 12 meses. El criterio de validación principal fue el cambio en la fracción de eyección a los 6 y a los 12 meses. Como criterios secundarios se analizaron los cambios en la clase funcional, la tasa de mortalidad, la capacidad funcional y la calidad de vida.

El análisis estadístico se realizó con el programa STATA® y se consideró significativo un valor de p < 0.05 en todos los casos. Se realizó para el análisis de eficacia una imputación de datos en el caso de muerte o de trasplante. Como los criterios evaluados tuvieron una distribución no gaussiana, se utilizaron pruebas no paramétricas. Considerando, según la información previa, que los pacientes con las características previstas para este estudio tenían una fracción de eyección, en promedio, de 25%, y calculando un error alfa del 5% y un poder del 80%, con un 5% de pérdidas en el seguimiento, se debían reunir 150 pacientes.

Resultados

Entre los años 2006 y 2012 se aleatorizaron 160 individuos, pero 45 de ellos se negaron a participar, por lo que se pudieron evaluar 61 pacientes del grupo activo y 54 del grupo placebo. No se encontraron diferencias en las características basales de la población, con una edad promedio de 50 años y alrededor de 70% de sexo masculino. No se observaron eventos adversos serios relacionados con el procedimiento (no hubo elevación de CPK ni alteraciones electrocardiográficas en ningún caso). Del total de pacientes del grupo activo, 13 fallecieron y 3 se trasplantaron, mientras que en el grupo de control 11 individuos fallecieron, sin hallar diferencias en los motivos de muerte (la mayoría fue por progresión de insuficiencia cardíaca y muerte súbita).

No se hallaron diferencias significativas en el cambio en la fracción de eyección entre ambos grupos, la cual disminuyó hacia los 12 meses, en promedio, 2.9 puntos en el grupo placebo (p= 0.25 respecto del valor inical) y 5.4 puntos en el grupo activo (p = 0.044 respecto del valor inicial). Tampoco se hallaron diferencias entre los grupos en los cambios en los volúmenes ventriculares, y en ambos grupos aumentó el volumen de fin de diástole y se redujo el volumen de fin de sístole. El consumo de oxígeno, la prueba de la caminata, el puntaje de calidad de vida de Minnesota y la clase funcional tuvieron algunas modificaciones, pero globalmente empeoraron. Los valores de péptido natriurético cerebral no variaron entre los grupos y tampoco las reinternaciones.

Discusión y conclusiones

Los tratamientos con inyección de células madre en diversas enfermedades cardíacas mostraron globalmente resultados contradictorios. En pacientes portadores de miocardiopatía de etiología isquémica, algunos ensayos clínicos describieron un incremento de la fracción de eyección, pero que no se sostuvo en el seguimiento. Por otro lado, en pacientes no isquémicos, los resultados también fueron controvertidos; incluso, los mismos autores de este trabajo, en un ensayo previo a menor escala, no observaron cambios en la fracción de eyección, pero sí en los parámetros de calidad de vida.

Los autores mencionan que no encontraron beneficios acerca de los cambios mecánicos, anatómicos, funcionales o clínicos en los pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica, y que son similares a los hallados en la rama de cardiopatía chagásica del mismo estudio. Por otro lado, se menciona un grupo de estudio que realizó varios ensayos clínicos y demostró que la inyección intracardíaca provoca mayor retención que la intracoronaria, y que el uso de células madre más inmaduras, CD34⁺, se asoció con una mejoría de diversos parámetros, por lo que sugieren que se debería continuar estudiando a los pacientes con cardiopatía dilatada utilizando esa estirpe celular.

En conclusión, la aplicación de células mononucleares de médula ósea por vía intracoronaria no produce mejorías ecocardiográficas ni clínicas en los pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica.