Introducción

Existe una relación entre los eventos isquémicos del síndrome coronario agudo o la intervención coronaria percutánea (ICP) y la activación y agregación plaquetarias, por lo que se indica administrar dos antiagregantes plaquetarios, generalmente aspirina y clopidogrel, en sujetos con estos cuadros, puesto que esta conducta se asoció con menor riesgo de eventos vasculares. En los últimos tiempos se detectó que en el 5% al 45% de los pacientes hay resistencia a la aspirina, y en el 4% al 30%, al clopidogrel, debido a mecanismos multifactoriales relacionados con factores clínicos (peso, edad, presencia de diabetes, reducción de las dosis o abandono del fármaco, mala absorción e interacciones medicamentosas) y a nivel celular (aceleración de la formación de plaquetas, menor actividad metabólica o variantes en los blancos terapéuticos).

Existe información abundante sobre el papel de varios polimorfismos génicos, especialmente en el CYP2C19, en la resistencia la acción de la terapia con antiagregantes plaquetarios. Los alelos 2 y 3 en este gen se relacionaron especialmente con menor respuesta al clopidogrel, por alteraciones en la formación de metabolitos activos en el hígado. El objetivo del presente estudio fue evaluar los criterios de eficacia de los antiagregantes plaquetarios y el efecto de los alelos 2 y 3 del gen CYP2C19 en la incidencia de eventos adversos cardíacos importantes en sujetos con enfermedad coronaria (EC) estable que se someten a ICP.

Métodos

Se incluyeron 55 pacientes con EC estable que se sometieron a ICP electiva con implantación de stents liberadores de fármacos, que recibían terapia dual con aspirina y clopidogrel. Se consideraron como factores de riesgo coronario al tabaquismo, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial (> 140/90 mm Hg o uso de antihipertensivos), la dislipidemia (niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad > 3.0 mmol/l o triglicéridos > 2.3 mmol/l, o uso de fármacos hipolipemiantes) y antecedentes familiares de infarto agudo de miocardio (IAM). En diez pacientes se hallaron lesiones en un único vaso, en 19, dos vasos afectados, mientras que en los restantes había EC que comprometía múltiples vasos. Se excluyeron los individuos con alergia a la aspirina o el clopidogrel, los que presentaban síndrome coronario agudo, los que se habían sometido a cirugías importantes dentro del mes previo al inicio del estudio y a los sujetos con concentración plasmática de plaquetas < 100 000 o > 450 000/ml, hematocrito < 30%, niveles de hemoglobina < 100 g/l o insuficiencia renal (creatininemia > 2.0 mg/dl o requerimiento de hemodiálisis).

Se administraron 100 mg diarios de aspirina a los participantes durante 7 días antes de la ICP (en la que se colocaron stents liberadores de fármacos) o bien 325 mg de dosis de carga el día de la intervención y 600 mg de clopidogrel en una dosis de carga al menos 24 horas antes de ésta. Se realizaron pruebas de función plaquetaria antes de la ICP, inmediatamente después de ésta y luego de 1, 3, 6 y 12 meses de este procedimiento. Posteriormente se administró terapia farmacológica estándar durante un máximo de 30 meses (con una media de 20.1 + 7.8 meses) hasta la aparición de eventos clínicamente importantes (muerte por causa cardíaca, IAM, requerimiento de repetición de la ICP, trombosis del stent o recidiva de la angina). Con el fin de analizar la función plaquetaria se utilizó agregometría de transmisión de luz (se definió resistencia a la terapia a la agregación > 45% en presencia de 5 µM de ADP), detección de la agregación por turbidimetría óptica (se consideró resistencia al tratamiento la presencia de niveles de unidades de reacción de P2Y12 [URP] > 208, con < 23% de inhibición de P2Y12) y tromboelastografía con mapeo de plaquetas (se definió resistencia como la amplitud máxima de agregación plaquetaria > 50%). Se utilizó la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real para evaluar la presencia de los alelos 2 y 3 del CYP2C19 en los pacientes.

Para el análisis estadístico se realizó la prueba de la t de Student, la de chi al cuadrado, análisis de varianza (con la prueba de Student-Newman-Keuls y corrección de Bonferroni) y curvas de Kaplan-Meier; se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

La incidencia acumulada de eventos clínicamente importantes (que incluyeron IAM, angina recurrente, trombosis del stent con IAM con elevación del intervalo ST y sin ésta y trombosis del stent con angina inestable) en la muestra de pacientes evaluada fue del 20% e independientemente de los factores de riesgo contemplados, excepto por 3 casos con eventos adversos que aparecieron luego del abandono precoz del uso de clopidogrel. Se detectó una tendencia a que hubiera menor riesgo de trombosis del stent (en individuos que recibieron la terapia dual en forma adecuada) luego de un tiempo durante el seguimiento. Los principales eventos que se observaron tras 2 años de seguimiento fueron recidiva de angina leve e IAM leve, sin trombosis del stent. Se verificó una asociación significativa entre los parámetros en las pruebas de función plaquetaria y la incidencia de los eventos adversos evaluados, con mayor incidencia de complicaciones vasculares en individuos con agregación plaquetaria residual > 48.0 + 4.6% (p = 0.028), niveles de URP > 225 + 21 (p < 0.001) o inhibición de P2Y12 < 27.3 + 4.18 (p = 0.007). No se observó correlación entre las mediciones de función plaquetaria y los factores de riesgo clínicos analizados, incluido el antecedente de IAM.

Se identificaron alelos normales en 39 de los participantes, 14 eran heterocigotas y 2, homocigotas, para el alelo 2; no se detectó ningún paciente con el alelo 3. La presencia del alelo 2 se correlacionó con los niveles de agregación plaquetaria residual y los valores de URP previos a la ICP, pero no se halló asociación definitiva entre la presencia de este alelo y la aparición de eventos clínicamente importantes (p = 0.38). La agregometría y los valores de URP fueron los parámetros que más impactaron sobre el riesgo de eventos adversos, especialmente en sujetos portadores del alelo 2, en quienes los niveles de agregación plaquetaria fueron mayores.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio no se identificó una relación significativa entre los factores de riesgo clínicos tradicionales y el riesgo de eventos adversos posteriores a una ICP en sujetos con EC, posiblemente por el número escaso de pacientes incluidos y la incidencia alta de factores de riesgo en la muestra analizada. La presencia de niveles de agregación plaquetaria residual > 48% o URP > 225 fueron los parámetros vinculados con mayor riesgo de aparición de eventos cardiovasculares (p = 0.00046), pero tampoco se correlacionaron con factores de riesgo clínicos. Al evaluar el genotipo de los pacientes, el alelo 2 del CYP2C19 no se relacionó con diferencias en el riesgo de eventos cardiovasculares importantes (pese a que en estudios previos se había vinculado con un riesgo 2.4 veces mayor), pero sí con diferencias considerables en las pruebas de función plaquetaria, en comparación con los sujetos con alelos normales.

Los autores concluyen que en pacientes con EC estable que reciben dos antiagregantes plaquetarios, la agregación residual y los valores de URP podrían ser indicativos de mayor riesgo de eventos cardiovasculares importantes luego de una ICP. No se hallaron pruebas significativas de que el alelo 2 del CYP2C19 se relacionara con el riesgo de eventos adversos, pero sí podría afectar la reactividad plaquetaria. El rastreo genético podría tener algún papel en los inidivduos con reactividad plaquetaria elevada comprobada, ya que los portadores de alelos de riesgo presentan mayores probabilidades de eventos adversos cardiovasculares.