Introducción

La información disponible acerca de la eficacia del levetiracetam, en dosis de más de 3 g por día, es escasa; en este contexto, este abordaje no está recomendado en las guías vigentes. En un estudio de aumento gradual de la dosis en el transcurso de 16 semanas, realizado en 29 adultos, la administración de 4 g diarios de levetiracetam se asoció con reducción de la frecuencia de convulsiones del 50% o más (RFC ≥ 50%) y aumentó el índice de enfermos sin episodios convulsivos. En otra investigación en 119 pacientes con convulsiones refractarias, parciales o generalizadas, se comparó el agregado de 2 o 4 g por día de levetiracetam o placebo al tratamiento de base; si bien la RFC ≥ 50% fue mayor en los grupos activos, en comparación con el grupo control, no se observaron diferencias importantes entre ambas dosis. En las dos investigaciones, la somnolencia y la astenia, vinculadas con la dosis, fueron los principales efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento.

Según las normativas del NICE, en los pacientes con epilepsia focal refractaria al tratamiento con dosis máximas de uno o dos agentes antiepilépticos se debe considerar el agregado de agentes de segunda o tercera línea, respectivamente; el mismo abordaje es aplicable a los enfermos que no toleran las drogas de primera línea. En el presente artículo se refiere el caso de una paciente con epilepsia focal compleja refractaria, tratada exitosamente con levetiracetam, en dosis de 6 g por día durante 72 meses, agregado a la terapia de base.

Descripción del caso

La enferma, de etnia caucásica, presentaba convulsiones parciales complejas mal controladas, desde los tres años. La paciente refería 9 a 10 convulsiones por mes de inicio en el lóbulo temporal izquierdo, con descargas interictales interdependientes del lado derecho de 6 a 9 minutos, confirmadas en el electroencefalograma ambulatorio (2002). La resonancia magnética nuclear, realizada en 2006, reveló reducción del tamaño del hipocampo izquierdo, compatible con esclerosis temporal medial.

En 2002, la paciente había sufrido un episodio de depresión moderada, motivo por el cual fue tratada con fluoxetina durante 2 años; ingirió intencionalmente sobredosis de paracetamol en dos oportunidades (2003 y 2005) y, en 2005, intentó suicidarse. Presentaba anemia ferropénica. La enferma había sido tratada con naproxeno, 500 mg dos veces por día durante un breve período; recibía sulfato ferroso en dosis de 200 mg (con 65 mg de hierro elemental), tres veces por día, hidroxicobalamina, 1 mg cada 3 meses, y ácido fólico, en dosis de 5 mg diarios.

En 1992 se inició tratamiento con oxcarbazepina, en dosis crecientes hasta 2.4 g por día; sin embargo, como consecuencia de la aparición de diplopía, la misma debió reducirse a 2.1 g diarios. La terapia con levetiracetam comenzó en abril de 2005; la dosis se aumentó paulatinamente hasta los 3 g por día. Durante las primeras semanas posteriores a cada incremento de la dosis, especialmente luego de los aumentos iniciales, la enferma tuvo RFC ≥ 50%; sin embargo, en el transcurso de los meses siguientes, el número de episodios volvía a los valores basales. Este fenómeno, no obstante, fue menos pronunciado luego de los aumentos finales de la dosis. En mayo de 2008, los niveles séricos de levetiracetam fueron de 41 µg/l. A partir de octubre de 2008, la dosis de levetiracetam continuó elevándose progresivamente, con el objetivo de alcanzar el control de las convulsiones (o hasta la aparición de efectos adversos intolerables). En mayo de 2009 se alcanzó la dosis de 6 g diarios de levetiracetam, la cual se mantuvo durante el seguimiento de 72 meses. En 2009 y 2013, la concentración plasmática de levetiracetam fue de 64 y 66 µg/l, respectivamente. Luego de una meticulosa evaluación de los riesgos y beneficios, en 2009 se comenzó el tratamiento con zonisamida, en dosis crecientes, hasta los 500 mg diarios (dosis máxima permitida). El patrón de remisión y recaídas fue similar. En 2012, se inició la terapia con clobazam, en dosis de 10 mg por día, hasta la cirugía.

En 2006 y 2011, la enferma presentó dos episodios de depresión leve a moderada; en 2011 también tuvo un episodio transitorio de agitación, el cual motivó el tratamiento con risperidona (0.5 mg dos veces por día).

En febrero de 2013, la paciente fue sometida a cirugía programada del lóbulo temporal; luego de la intervención presentó hemorragia intracerebral leve, la cual remitió en el transcurso de unas pocas semanas. La enferma mejoró progresivamente y estuvo libre de convulsiones a los 12 meses de la intervención. En octubre de 2013 se inició la interrupción paulatina del tratamiento con zonisamida.

Mediante una búsqueda en Medline, Embase, PsycINFO, el registro Clinicatrials-gov® y el EU clinical trials register® se identificaron los estudios publicados en los Estados Unidos y Europa acerca del uso de levetiracetam en dosis elevadas. La industria farmacéutica fue contactada para conocer los datos no publicados.

Discusión

El tratamiento con levetiracetam, en dosis de 3 g por día o más se asoció con RFC ≥ 50% (3.37 ± 2.29), en comparación con la terapia con 3 g o menos por día (6.09 ± 3.67). La diferencia promedio, de 2.72, fue estadísticamente significativa (t = 4.35; p < 0.001; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.47 a 3.97). La dosis de 6 g por día se asoció con RFC ≥ 50%, respecto de la administración de 3.5 a 5.5 g por día (1.81 ± 1.81 y 4.46 ± 1.95, respectivamente). La diferencia promedio entre ambos períodos (2.65) fue estadísticamente significativa (t = 5.46; p < 0.001; IC 95%: 1.68 a 3.62). La utilización de tres drogas antiepilépticas se asoció con RFC ≥ 50, en comparación con el uso de dos fármacos (2.89 ± 1.92 y 6.24 ± 3.46, respectivamente). La diferencia promedio (3.35) fue estadísticamente significativa (t = 6.09; p < 0.001; IC 95%: 2.25 a 4.43).

Inmediatamente después de cada aumento de la dosis se comprobó una reducción en la frecuencia de los episodios convulsivos, especialmente en las etapas de los primeros incrementos; sin embargo, el efecto positivo fue menos sostenido hacia el final de la fase de aumento de la dosis. Este fenómeno se vincula con la farmacocinética lineal del levetiracetam, en el espectro de dosis de 0.5 a 5 g. Asimismo, en un estudio, el 59.82% de los enfermos que recibieron dosis crecientes durante el período de seguimiento alcanzaron una RFC ≥ 50%, respecto de la dosis previa. Este porcentaje, sin embargo, varió considerablemente según el subtipo de epilepsia; además, la dosis nunca superó los 3 g por día.

El tratamiento con zonisamida se asoció con un patrón similar de remisión y recaídas. No obstante, a pesar del uso de tres drogas antiepilépticas, los períodos sin convulsiones fueron de corta duración, motivo por el cual finalmente se sugirió la cirugía.

Los resultados del estudio coinciden con los de la investigación de Grant y Shorvon de aumento de la dosis en 4 semanas. En ese trabajo se comprobó RFC ≥ 50%; asimismo, el número de enfermos sin convulsiones fue mayor durante la administración de 4 g por día, en comparación con la terapia con 3 g diarios de levetiracetam. Por el contrario, en el trabajo de Betts y colaboradores no se encontraron diferencias significativas entre la administración de 2 y 4 g diarios. En la revisión de Mbizvo y colaboradores no se pudieron establecer conclusiones firmes acerca de la eficacia del tratamiento con 4 g por día de levetiracetam. En este estudio, sin embargo, no se intentó establecer diferencias entre las dosis intermedias y los incrementos de las dosis se realizaron en función de la respuesta clínica, y no a intervalos regulares.

La paciente presentó dos episodios de depresión: uno de ellos en 2006, durante el tratamiento con 2.4 g por día de oxcarbazepina más 2 g diarios de levetiracetam, y el segundo, en 2011, mientras recibía tres drogas antiepilépticas en dosis máximas. En 2011 también presentó un episodio transitorio de agitación. Ninguno de estos efectos adversos, sin embargo, motivó la interrupción de la terapia. Si bien estos trastornos del comportamiento son efectos secundarios esperables en el contexto del tratamiento con levetiracetam, la relación causal no pudo establecerse con certeza debido al uso simultáneo de otras drogas antiepilépticas y al antecedente de depresión. En un trabajo anterior, los enfermos que interrumpieron la terapia por escasa tolerabilidad alcanzaron dosis más bajas, en comparación con los enfermos que lo hicieron por falta de eficacia. Por lo tanto, los efectos adversos que motivan el cese del tratamiento aparecen precozmente, en el transcurso de la fase de incremento de la dosis; los datos en conjunto sugieren que el levetiracetam se tolera bien, sobre todo cuando se lo utiliza en dosis bajas, e indican que el fármaco es seguro, en el espectro de niveles plasmáticos de 12 a 46 µg/l, en pacientes seleccionados. Según Perucca, el tratamiento con levetiracetam debe basarse en las concentraciones terapéuticas individuales, y no en dosis fijas. La falta de estudios estandarizados de dosis altas, la evolución variable y compleja de la enfermedad y la toxicidad asociada con otros fármacos antiepilépticos son algunos de los factores que complican la interpretación de los hallazgos.

Conclusión

El presente artículo avala la posibilidad de utilizar, de manera prolongada, dosis de levetiracetam más altas que las sugeridas en el prospecto, en enfermos seleccionados, con epilepsia refractaria. Sin embargo, se requieren estudios a mayor escala para establecer conclusiones definitivas acerca de la relación entre el beneficio y los riesgos.