Introducción

Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutaciones en el exón 2 del gen KRAS no responden al tratamiento con inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por su sigla en inglés). El estudio genético asume, por lo tanto, un papel decisivo para optimizar el abordaje terapéutico de estos enfermos.

Las mutaciones de activación en los miembros de la familia del oncogén RAS (KRAS y NRAS), además de las mutaciones en el exón 2 del KRAS, representan factores predictivos de respuesta no favorable a la terapia con inhibidores del EGFR (IEGFR). Las mutaciones del HRAS, el tercer miembro de la familia del gen RAS, son sumamente infrecuentes en los pacientes con CCR.

Las mutaciones del gen BRAF –específicamente la mutación V600E– influyen en la supervivencia de los enfermos con CCRm, pero no predicen la respuesta a los IEGFR.

Diversos estudios previos indicaron que el uso combinado de IEGFR y esquemas de quimioterapia a base de oxaliplatino se asocia con evolución desfavorable en los enfermos con mutaciones en el exón 2 del KRAS; en estos casos, la identificación de otros posibles marcadores genéticos podría ser particularmente útil al momento de seleccionar el mejor esquema de terapia oncológica.

El objetivo del presente estudio prospectivo-retrospectivo, en fase III y aleatorizado fue determinar los efectos de distintas mutaciones del RAS (KRAS y NRAS) y del BRAF en la supervivencia libre de progresión (SLP) y en la supervivencia global (SG) en pacientes con CCRm tratados con panitumumab (un IEGFR) más oxaliplatino, fluorouracilo y leucovorina (FOLFOX4), respecto de la quimioterapia exclusiva con FOLFOX4.

Pacientes y métodos

En el Panitumumab Randomized Trial in Combination with Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy (PRIME) se compararon la eficacia y la seguridad del tratamiento con panitumumab más FOLFOX4 (P-F), respecto de la terapia exclusiva con FOLFOX4, como abordaje terapéutico de primera línea en pacientes con CCRm, en relación con la presencia o ausencia de mutaciones en el exón 2 del KRAS. La SLP fue el criterio principal de valoración, en tanto que la SG y la seguridad fueron criterios secundarios de valoración. En el presente análisis se evaluó la influencia de las mutaciones del RAS y del BRAF en la respuesta al tratamiento.

Mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en muestras de tumores, se identificaron las mutaciones en el exón 3 (codón 61) y en el exón 4 (codones 117 y 146) del gen KRAS, en el exón 2 (codones 12 y 13), en el exón 3 (codón 61) y en el exón 4 del gen NRAS (codones 117 y 146) y en el exón 15 del gen BRAF (codón 600).

El análisis principal se realizó cuando más del 50% de los enfermos sin mutaciones en el exón 2 del KRAS habían fallecido, en tanto que el análisis actualizado de SG se llevó a cabo cuando más del 80% de los enfermos con mutaciones en el exón 2 del KRAS o sin éstas habían fallecido (la estimación más actualizada de la SG del PRIME). El objetivo principal del presente estudio fue comparar la eficacia del tratamiento con P-F, respecto de la terapia con FOLFOX4, en pacientes sin mutaciones del gen RAS, es decir, sin mutaciones en los exones 2, 3 y 4 de los genes KRAS y NRAS, y en los enfermos sin mutaciones de los genes RAS y BRAF (exón 15).

Los efectos de los tratamientos se estimaron con modelos proporcionales de Cox y con pruebas de orden logarítmico. En los análisis de sensibilidad (modelos de variables múltiples y modelos con puntajes de propensión) se confirmaron los hallazgos obtenidos en los análisis primarios.

Resultados

Fueron asignados al estudio 1 183 enfermos; en 1 096 de ellos (93%) se analizó con anterioridad el exón 2 del gen KRAS (656 no presentaban mutaciones, en tanto que 440 pacientes expresaban mutaciones). El estado de los exones 3 o 4 del gen KRAS, de los exones 2, 3 y 4 del gen NRAS y del exón 15 del gen BRAF se determinó en 639 de los 656 pacientes sin mutaciones en el exón 2 del gen KRAS. El estado del gen RAS se analizó en 1 060 de los 1 183 enfermos (90%): 512 presentaron tumores sin mutaciones en el gen RAS (en los exones 2, 3 o 4 de los genes KRAS o NRAS) mientras que 548 enfermos tuvieron mutaciones del gen RAS (en los exones 2, 3 o 4 de los genes KRAS o NRAS). Entre los 620 pacientes con información sobre el estado del gen RAS, 108 sujetos sin mutaciones en el exón 2 del gen KRAS expresaron otras mutaciones del gen RAS.

En general, las características clínicas y demográficas basales fueron similares en los enfermos sin mutaciones en el gen RAS y en aquellos con mutaciones en este oncogén. Entre los 619 pacientes sin mutaciones en el exón 2 del gen KRAS, 53 (9%) expresaron la mutación V600E del gen BRAF.

Eficacia sobre la base del estado tumoral del gen RAS

Al momento del análisis primario (agosto de 2009), el 54% de los enfermos había fallecido. Se comprobaron mejoras significativas en la SLP entre los enfermos sin mutaciones en el exón 2 del gen KRAS tratados con P-F, respecto de los sujetos que recibieron sólo FOLFOX4 (9.6 meses y 8 meses, respectivamente; p = 0.02); también se observó una mejoría no significativa de 4.2 meses en la SG (23.9 meses y 19.7 meses, en el mismo orden; p = 0.07).

Al momento del análisis actualizado de la SG (enero de 2013), el 82% de los pacientes había fallecido. El tratamiento con P-F se asoció con una mejoría de 4.4 meses en la SG (23.8, respecto de 19.4 meses en los enfermos tratados con FOLFOX4; p = 0.03).

En los pacientes sin mutaciones del gen RAS, el tratamiento con P-F se asoció con una mejoría significativa de la SLP (10.1 meses, en comparación con 7.9 meses en el grupo de FOLFOX4; hazard ratio [HR] para la progresión o el deceso = 0.72; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.58 a 0.90; p = 0.004) y con una prolongación significativa de 5.8 meses en la SG (26 meses, respecto de 20.2 meses; HR = 0.78; IC 95%: 0.62 a 0.99; p = 0.04). En el análisis actualizado de SG se observaron los mismos resultados.

El 17% de los enfermos sin mutaciones en el exón 2 del gen KRAS presentaron mutaciones en otros exones del gen RAS; en este subgrupo de 108 enfermos se comprobó menor SLP y SG entre los sujetos asignados al tratamiento con P-F, respecto de los pacientes tratados con FOLFOX4; las diferencias, sin embargo, no fueron significativas. Los resultados fueron similares a los que se registraron en el subgrupo de pacientes con mutaciones en el exón 2 del gen KRAS (SLG de 7.3 meses en el grupo P-F y de 8.8 meses en el grupo de FOLFOX4; p = 0.02). Los análisis según las distintas mutaciones revelaron que los efectos del tratamiento difieren entre los subgrupos de pacientes sin mutaciones en el gen RAS y aquellos sin mutaciones en el exón 2 del gen KRAS, pero con otras mutaciones del gen RAS, de modo que las mutaciones del gen RAS, además de las mutaciones en el exón 2 del gen KRAS, son factores predictivos negativos.

En el subgrupo expandido de enfermos con tumores que expresaron mutaciones del gen RAS, la SLP y la SG fueron significativamente inferiores en los sujetos que recibieron P-F, en comparación con los pacientes tratados con FOLFOX4. Los resultados confirmaron que las mutaciones del gen RAS predicen la respuesta desfavorable al tratamiento.

Los beneficios del tratamiento con P-F, en términos de la SLP y la SG, en los pacientes sin mutaciones del gen RAS se confirmaron en todos los subgrupos de enfermos, especificados de antemano.

Eficacia sobre la base del estado tumoraldel gen BRAF

En los enfermos sin mutaciones en el gen RAS ni en el BRAF, el tratamiento con P-F se asoció con mejoras significativas de 1.6 meses en la SLP y de 7.4 meses en la SG, respecto de la terapia con FOLFOX4.

Efectos de las mutaciones de los genes RAS y BRAF

La mayoría de los HR favoreció a la ausencia de mutaciones en el grupo de P-F. Las mutaciones del gen BRAF se vincularon con menor SG en los pacientes sin mutaciones en el exón 2 del gen KRAS y en los enfermos con mutaciones en el exón 3 del gen NRAS.

De los análisis realizados no surgieron nuevas advertencias de seguridad.

Discusión

Actualmente se recomienda el estudio genético de las mutaciones del exón 2 delgen KRAS para seleccionar el tratamiento óptimo en los enfermos con CCRm, en términos del uso de IEGFR. Si bien este análisis facilita la selección de los enfermos, los resultados siguen siendo subóptimos, de modo que es necesario identificar otras mutaciones, posiblemente vinculadas con la respuesta a la terapia. De esta manera se maximiza la eficacia y se minimiza el riesgo de efectos adversos, asociados con el uso innecesario de estos fármacos.

Los resultados de un estudio previo generaron la hipótesis de que las mutaciones de activación de los genes KRAS o NRAS podrían predecir la falta de respuesta al tratamiento con panitumumab. La presente investigación confirmó los efectos negativos de la terapia combinada con P-F en los enfermos con tumores sin mutaciones en el exón 2 del gen KRAS, pero con otras mutaciones del gen RAS; los hallazgos en conjunto sugieren que las mutaciones del gen RAS, además de las mutaciones en el exón 2 del KRAS, predicen la respuesta desfavorable al tratamiento con P-F, en términos de la SLP y la SG. El efecto negativo conferido por las mutaciones del gen RAS fue similar al que se observa en los enfermos con tumores que expresan mutaciones en el exón 2 del gen KRAS. La información en conjunto, por ende, sugiere que los pacientes con tumores con mutaciones de activación del gen RAS no se benefician con el tratamiento con P-F. Incluso más, esta forma de terapia podría ser perjudicial.

En conclusión, en los enfermos con CCRm las mutaciones del gen RAS, además de las mutaciones del exón 2 del gen KRAS, predicen la falta de respuesta al tratamiento con IEGFR.