Introducción

La prolongación del intervalo QT es un factor de riesgo para eventos adversos graves, entre los que se incluyen torsades de pointes, arritmia ventricular potencialmente mortal. Dado que el intervalo QT es inversamente proporcional a la frecuencia cardíaca, típicamente se corrige por este parámetro (QTc); de esta manera, un intervalo QTc normal se define como menor de 460 milisegundos en las mujeres y menor de 450 milisegundos en los hombres.

El uso de fármacos constituye uno de los principales factores de riesgo para la prolongación del intervalo QTc. En el ámbito de la psiquiatría, el empleo de ciertos antipsicóticos, como haloperidol o ziprasidona, ha sido asociado con diversos grados de prolongación del QTc; lo mismo sucede con los antidepresivos tricíclicos (ATC), aunque éstos actúan por un mecanismo distinto.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), tratamiento antidepresivo de elección durante los últimos 25 años, parecen tener un perfil cardíaco más seguro que los ATC. No obstante, recientemente se ha cuestionado la seguridad de esta clase de fármacos en relación con la prolongación del intervalo QTc. Informes aislados y algunas evaluaciones sistemáticas han sugerido que los ISRS, particularmente el citalopram, podrían causar dicho efecto. Para marzo de 2012, la información acumulada llevó a la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos a limitar la dosis de citalopram a 40 mg/día o menos (20 mg/día o menos en mayores de 60 años), ya que dosis mayores incrementarían el riesgo de prolongación del intervalo QTc. A pesar de la repercusión clínica de esta asociación, hasta el momento de realizarse el presente trabajo no se había llevado a cabo una evaluación sistemática y metanálisis de toda la información disponible sobre el tema.

En consecuencia, se decidió efectuar una revisión sistemática de la literatura y metanálisis, con el fin de caracterizar el efecto de los ISRS sobre el intervalo QTc. Específicamente, se evaluó si los ISRS incrementan el intervalo QTc, en comparación tanto con el placebo como con los ATC, además de determinar si el citalopram tiene un mayor efecto sobre el intervalo QTc que los demás ISRS.

Métodos

A los fines del estudio se llevó a cabo una revisión de la literatura desde enero de 1975 hasta agosto de 2012 en la base de datos PubMed/Medline, para identificar estudios que contengan información sobre la relación entre el intervalo QTc y el uso de ISRS. Todo ensayo prospectivo, abierto o aleatorizado, y controlado que informara el efecto sobre el intervalo QTc antes de la administración de ISRS o después de ésta fue incluido en la investigación. A su vez, se excluyeron estudios con diseño retrospectivo, que no especificaran el ISRS empleado o que no brindaran información específica sobre el intervalo QTc, así como los trabajos no realizados en seres humanos o publicados en otra lengua que no fuera inglés, alemán o español.

Se seleccionó un total de 16 artículos, los cuales reunían los criterios de inclusión. La calidad metodológica fue evaluada en cada caso. El efecto de la medicación sobre el intervalo QTc fue definido como la diferencia en milisegundos entre el valor del intervalo QTc en la consulta final y dicho valor en la consulta inicial. El criterio principal de valoración consistió en la diferencia entre el valor del intervalo QTc durante la administración de la medicación activa y su valor basal o su valor durante la administración de la medicación de control (ATC o placebo).

Se efectuó un total de tres metanálisis utilizando modelos de efectos aleatorios. El primero de ellos comparó la diferencia del efecto de los ISRS sobre el intervalo QTc con el del placebo; el segundo metanálisis comparó esta diferencia entre ISRS y ATC, y el tercero evaluó el efecto de cada ISRS individual sobre el intervalo QTc (específicamente, el efecto de cada ISRS sobre el intervalo QTc frente a placebo). Además, el efecto del citalopram fue comparado específicamente con el de cada uno de los demás ISRS.

Por último, se realizó un análisis adicional con el fin de explorar otros factores que pudieran servir como variables moderadoras en la relación entre fármacos y el intervalo QTc. En este sentido, se llevaron a cabo metarregresiones de los efectos aleatorios con respecto a la dosis ajustada de la droga activa (ISRS), la dosis ajustada de la droga control (ATC) y la dosis de placebo, y se completaron metarregresiones respecto de la edad de los pacientes y la duración del tratamiento. Finalmente, para evaluar el efecto del diseño del estudio, se elaboró un metanálisis adicional en el que se consideraron sólo los estudios transversales o sólo aquellos de grupos paralelos.

Resultados

A partir de los 16 trabajos seleccionados, se definieron 25 subgrupos distintos para el análisis. En términos generales, la calidad de los estudios fue calificada como moderada. Todos los artículos seleccionados estaban publicados en idioma inglés. El tamaño de la muestra varió de 20 a 1 466 pacientes, con un total de 4 292 participantes. Catorce de los subgrupos pertenecían a ensayos controlados con placebo, mientras que en los 11 restantes se utilizaron ATC como grupo control. Siete subgrupos correspondían a estudios de diseño transversal, y los otros 18 tenían un diseño de grupos paralelos. La duración de las investigaciones varió entre 7 y 175 días, con un promedio de 41.0 + 45.3 días. La edad promedio de los pacientes fue de 42.5 + 13.0 años. Todos los ISRS aprobados en Estados Unidos estaban incluidos en al menos uno de los ensayos, lo que permitió el análisis comparativo entre citalopram y los demás ISRS disponibles (paroxetina, escitalopram, sertralina, fluvoxamina y fluoxetina).

En el primer análisis, el uso de ISRS se asoció con un incremento de 6.10 milisegundos en el intervalo QTc (intervalo de confianza [IC] 95%: 3.47 a 8.73), en comparación con placebo. Al realizar la metarregresión, se halló un incremento de 0.1948 (IC 95%: 0.1938 a 0.1957; p < 0.0001) milisegundos de incremento en el intervalo QTc por cada incremento del 1% en la dosis máxima establecida por la FDA. En cambio, no hubo modificaciones en el intervalo QTc como consecuencia del empleo de diferentes dosis de placebo. Además, no se observaron efectos significativos al tomar como variables moderadoras la duración del tratamiento o la edad promedio de los pacientes.

En el segundo análisis, los ISRS obtuvieron un intervalo QTc más corto en 7.05 milisegundos (IC 95%: 3.84 a 10.27; p < 0.001), en comparación con los ATC. Dosis más altas de ATC se asociaron con una diferencia mayor en el intervalo QTc. Asimismo, se halló una relación inversa entre el criterio principal de valoración y la dosis de ATC ajustada.

Por último, en el tercer análisis, el citalopram, el escitalopram y la sertralina obtuvieron una prolongación del intervalo QTc estadísticamente superior a la del placebo; la fluoxetina y la paroxetina no se asociaron con una prolongación significativa del intervalo QTc, mientras que la fluvoxamina produjo un acortamiento significativo de dicho parámetro. Al comparar el efecto sobre el intervalo QTc con el producido por el placebo, el citalopram obtuvo una prolongación significativamente mayor que la sertralina, la paroxetina y la fluvoxamina; las diferencias en dicho efecto no resultaron significativas al comparar citalopram con escitalopram o citalopram con fluoxetina.

Discusión y conclusión

El presente estudio ha demostrado que los ISRS, como clase de fármacos, se asocian con una prolongación del intervalo QTc en aproximadamente 6 milisegundos cuando se los comparan con placebo, y que dicha prolongación es dependiente de la dosis. No obstante, es importante destacar que la prolongación hallada en este análisis es de escasa magnitud si se la coteja con la que producen la mayor parte de las drogas asociadas con este efecto. De hecho, fármacos como la tioridazina, el sotalol o la dofetilida se han vinculado con un incremento promedio del intervalo QTc de 30 a 40 milisegundos. A su vez, los antipsicóticos ziprasidona e iloperidona se han correlacionado con un aumento de dicho parámetro de al menos 10 milisegundos.

Por otra parte, los resultados sugieren que los ATC prolongan dos o más veces el intervalo QTc que los ISRS, lo que coincide con estudios previos que indican un mayor riesgo cardíaco para estos fármacos. Entre los ISRS, el citalopram parece ser el que mayor prolongación del intervalo QTc genera, aunque la bibliografía disponible arroja resultados contradictorios al respecto. Entre los demás ISRS, el escitalopram parece tener un efecto de prolongación del intervalo QTc dependiente de la dosis, el cual resultó ser menor, pero no significativamente diferente, del efecto del citalopram.

De todos modos, desde el punto de vista práctico, no parecen existir datos concretos como para recomendar precaución o vigilancia adicional con el uso de ISRS diferentes del citalopram en la población general. La prolongación diferente del intervalo QTc asociada con esta clase de drogas debería ser clínicamente insignificante para la mayoría de los pacientes, especialmente en aquellos que no tienen factores de riesgo para torsades de pointes. Un cuidadoso análisis de riesgos y beneficios que considere la gravedad de la enfermedad y demás factores de riesgo para prolongación del intervalo QTc y torsade de pointes, representa la mejor estrategia para determinar si se debe tratar a un determinado paciente con un abordaje terapéutico que podría causar una prolongación leve del intervalo QTc.

El hallazgo de que el citalopram podría prolongar el intervalo QTc en mayor medida que otros ISRS hace necesario considerar fármacos alternativos en pacientes con prolongación del intervalo QTc, ya sea basal o con factores de riesgo para torsade de pointes. En este sentido, la FDA recomienda limitar la dosis de citalopram a 40 mg debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc. Si existieran razones relevantes para implementar el uso de citalopram en pacientes con riesgo elevado de torsade de pointes, su uso debe ser vigilado estrechamente.

En conclusión, el presente metanálisis halló que los ISRS se asociaron con una leve, aunque estadísticamente significativa, prolongación del intervalo QTc. Este riesgo es de menos de la mitad del que existe con el uso de ATC y se encuentra prácticamente confinado al uso de citalopram y escitalopram, responsables del efecto de clase. De todos modos, aún se requieren más estudios para esclarecer completamente el efecto de estos fármacos sobre el riesgo de prolongación del intervalo QTc.