Introducción y objetivos

Los estados mixtos constituyen un cuadro prevalente en pacientes con trastorno bipolar (TBP), cuyo diagnóstico y tratamiento resultan complicados, y representan un desafío para los profesionales. En la última versión del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5), los episodios mixtos no son incluidos como una entidad separada. En cambio, se incluye la opción “con características mixtas” para describir los episodios caracterizados por síntomas de polaridad opuesta. Esto dio como resultado un aumento de la frecuencia de diagnóstico y del reconocimiento de los estados mixtos.

Desde el punto de vista clínico, los cuadros mixtos son más complejos, en comparación con los episodios puros, ya que se asocian con una duración más prolongada, síntomas más graves y un índice mayor de recurrencias, comorbilidades y tendencia suicida. Hasta el momento no se cuenta con información suficiente sobre el tratamiento de los pacientes con episodios mixtos maníacos. Esta falta de información dio como resultado la recomendación de esquemas terapéuticos similares en presencia de cuadros maníacos puros o mixtos. Los datos existentes sobre la depresión mixta, son todavía más escasos.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información disponible sobre la eficacia de diferentes tratamientos en pacientes que cursan episodios mixtos. En segundo lugar, se comparó la información obtenida frente a las recomendaciones terapéuticas vigentes en la actualidad.

Métodos

Los autores evaluaron las recomendaciones clínicas para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar publicadas a partir de 2005. En segundo lugar, seleccionaron estudios sobre la eficacia de diferentes estrategias terapéuticas, aprobadas y no aprobadas, para los pacientes bipolares que cursan episodios mixtos.

Resultados

Se evaluaron 18 documentos correspondientes a las recomendaciones terapéuticas, que en su mayoría incluían los episodios mixtos en el capítulo sobre el tratamiento de los pacientes maníacos. En general, se recomendó suspender el tratamiento con antidepresivos ante la coexistencia de síntomas maníacos y depresivos. Asimismo, se destaca la superioridad del valproato en comparación con el litio en presencia de cuadros mixtos. En 7 de las recomendaciones se evalúa el tratamiento de los estados mixtos como cuadro clínico separado. En cuanto a la terapia de mantenimiento, en 4 de las recomendaciones incluidas se diferencia el abordaje según la polaridad maníaca o depresiva, en tanto que solo una recomendación incluye el abordaje de mantenimiento en presencia de episodios mixtos.

La revisión de estudios llevada a cabo resultó en la inclusión de 133 trabajos, en su mayoría no controlados. Los datos disponibles sobre el tratamiento agudo de los pacientes con cuadros mixtos indicaron la eficacia de la monoterapia con valproato, carbamazepina, aripiprazol, asenapina, paliperidona y ziprasidona. También se informó la utilidad del tratamiento con olanzapina, sola o en combinación con litio o valproato.

El uso de carbamazepina, respecto a placebo, fue evaluado en 2 estudios a corto plazo, cuyos resultados fueron heterogéneos. En el primero de ellos se incluyeron pacientes con episodios maníacos o mixtos. En este caso, la mejoría de los síntomas depresivos fue mayor ante la administración de carbamazepina, a los sujetos que presentaban episodios mixtos, en tanto que no se observaron diferencias entre ambos grupos al evaluar los episodios maníacos. En el segundo estudio se halló una mejoría de los síntomas maníacos, sin diferencias en cuanto a los síntomas depresivos. La eficacia del valproato fue superior a la del litio en pacientes maníacos con síntomas depresivos. De hecho, el litio no tuvo un efecto significativamente diferente frente al placebo.

La administración de antipsicóticos atípicos fue evaluada en diferentes estudios. Por ejemplo, el tratamiento con aripiprazol fue analizado en pacientes con cuadros maníacos y mixtos. La droga fue significativamente superior, en comparación con el placebo, en presencia de episodios mixtos, al evaluar los síntomas maníacos y depresivos. Asimismo, el aripiprazol brindó un beneficio significativo en términos de respuesta y remisión, sin importar la presencia de cuadros mixtos o maníacos. La asenapina resultó más eficaz que el placebo y tuvo una eficacia similar a la de la olanzapina en pacientes con episodios mixtos. Este fármaco permitió mejorar los síntomas depresivos y generó índices de remisión superiores en comparación con el placebo. También se informaron beneficios en cuanto a la valoración de la sintomatología maníaca en pacientes con cuadros mixtos tratados con asenapina.

La eficacia de la monoterapia con olanzapina en individuos con episodios maníacos o mixtos fue demostrada en estudios de comparación frente a placebo. En un estudio, el fármaco mejoró los síntomas maníacos pero no hubo mejorías ante la evaluación de los síntomas depresivos. En cambio, en otra investigación también se observó una mejoría en la valoración de la sintomatología depresiva. Se ha sugerido que la olanzapina es eficaz para el tratamiento de los síntomas maníacos y depresivos coexistentes, especialmente en pacientes con síntomas depresivos moderados a graves. Las ventajas de este fármaco en sujetos con cuadros mixtos también fueron observadas ante su combinación con valproato. En cambio, la combinación con litio no resultó ventajosa.

La monoterapia con paliperidona de liberación prolongada fue superior al placebo y similar a la quetiapina para disminuir los síntomas maníacos en pacientes con cuadros puros o mixtos. En cambio, no se halló un efecto beneficioso ante la valoración de los síntomas depresivos. La administración de ziprasidona fue superior, en comparación con el placebo, para mejorar los síntomas maníacos en presencia de episodios tanto puros como mixtos. Asimismo, se informó su utilidad para lograr la disminución de los síntomas depresivos.

Una vez lograda la recuperación del cuadro agudo mixto inicial, es necesario administrar una terapia de mantenimiento. Los datos disponibles permiten indicar la utilidad de la monoterapia con valproato, olanzapina o quetiapina y del tratamiento combinado con quetiapina y litio o valproato con el fin de evitar las recurrencias, tanto maníacas como depresivas. Además, la combinación de aripiprazol con lamotrigina aumenta el tiempo transcurrido hasta la aparición de recaídas depresivas, en tanto que la combinación de aripiprazol con litio o valproato disminuye los síntomas maníacos.

Discusión

Los resultados obtenidos coinciden con lo informado en revisiones recientes de estudios clínicos aleatorizados y controlados sobre el tratamiento de los pacientes bipolares con cuadros mixtos. Asimismo, los hallazgos concuerdan con las recomendaciones para el tratamiento de primera línea de los pacientes que cursan episodios mixtos, elaboradas por diferentes entidades. No obstante, existen diferencias que deben ser destacadas. En primer lugar, si bien se recomienda la monoterapia con litio como primera opción para el mantenimiento en pacientes con cuadros mixtos a predominio maníaco, los datos disponibles sobre la utilidad de este fármaco a largo plazo en dichos casos son discutibles.

La lamotrigina es recomendada como droga de primera línea para el tratamiento de mantenimiento de los pacientes con cuadros mixtos a predominio depresivo. Sin embargo, no fue posible identificar estudios en los cuales se informe sobre su eficacia como monoterapia, en tanto que los resultados sobre la utilidad de su combinación con otros fármacos son heterogéneos. Tampoco se cuenta con datos concluyentes sobre la utilidad de los antipsicóticos atípicos en pacientes con episodios mixtos. Por ejemplo, mientras se recomienda en las normas la administración de risperidona para la monoterapia de primera línea en pacientes con manía mixta, la información sobre dicha indicación no resultó concluyente.

Hasta el momento no existen estudios suficientes sobre el uso de asenapina, paliperidona y ziprasidona en pacientes bipolares que cursan episodios mixtos. Esto se debe, probablemente, a su aparición más reciente en comparación con otros antipsicóticos atípicos. En cuanto a la paliperidona, si bien no es recomendada por ninguna entidad, su empleo se asoció con una mejoría de los síntomas maníacos en pacientes con cuadros mixtos. La ziprasidona fue incluida recientemente entre las recomendaciones vigentes para el tratamiento de los individuos con manía mixta. Finalmente, la asenapina se incluyó recientemente en una de las recomendaciones disponibles para el tratamiento de los pacientes con manía mixta. Con respecto a la terapia de mantenimiento de los sujetos con cuadros mixtos, también se observaron discrepancias entre las recomendaciones vigentes y los resultados de los estudios disponibles sobre el uso de quetiapina.

En la práctica clínica se observa la prescripción frecuente de antidepresivos en combinación con agentes antimaníacos en presencia de episodios mixtos. Sin embargo, la mayoría de los autores no recomienda iniciar dicho tratamiento. Asimismo, está indicada la suspensión del uso de antidepresivos ante la detección de un episodio mixto. Los datos disponibles permiten indicar que los pacientes que cursan episodios mixtos presentan un riesgo elevado de empeoramiento sintomático y viraje maníaco. Esto debe ser tenido en cuenta a la hora de indicar antidepresivos.

Al analizar los resultados obtenidos es importante tener en cuenta ciertas limitaciones. En primer lugar, la cantidad de pacientes evaluados en general fue escasa. Además, los individuos con cuadros mixtos incluidos en los estudios aleatorizados y controlados tenían síntomas menos graves que aquellos atendidos en la práctica clínica. En tercer lugar, la aplicación de una definición categórica acorde con los criterios incluidos en el DSM impidió analizar la variación de la eficacia del tratamiento en función de la cantidad de síntomas concomitantes. Finalmente, es posible que existan estudios relevantes no incluidos en la presente revisión.