Introducción

La epilepsia es una afección heterogénea de distintas causas y con un curso clínico que varía entre los distintos pacientes. Si bien la mayoría de los enfermos pueden tratarse con uno de los numerosos antiepilépticos disponibles, cerca de la tercera parte de los pacientes experimentan convulsiones a pesar de la terapia. Por otra parte, se estima que las tres cuartas partes de las suspensiones del tratamiento se atribuyen a falta de eficacia o a eventos adversos intolerables.

En un estudio reciente, se calculó que más del 60% de los casos de epilepsia en sujetos mayores de 15 años presentaban convulsiones parciales. Este porcentaje era del 75% en individuos con epilepsia resistente al tratamiento.

La rufinamida es un antiepiléptico aprobado para el tratamiento adyuvante del síndrome de Lennox-Gastaut. Este fármaco se caracteriza por una estructura química diferente a la otros anticonvulsivos y actúa mediante la limitación de las descargas de alta frecuencia de los potenciales de acción dependientes del sodio. En el presente ensayo se describen la eficacia y seguridad del tratamiento con 3 200 mg de rufinamida como terapia adyuvante en individuos adultos y adolescentes con convulsiones parciales inadecuadamente controladas.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, con grupo paralelos, controlado con placebo, en el cual participaron sujetos de al menos 16 años, con diagnóstico de convulsiones parciales de acuerdo con los criterios de la International League Against Epilepsy, que se encontraban en tratamiento antiepiléptico estable durante al menos 8 semanas. El protocolo incluyó una fase inicial de observación por 8 semanas, sucedida de una etapa de intervención de 13 semanas. En ese lapso, los pacientes fueron divididos de modo aleatorio para recibir ya sea rufinamida o bien placebo, con un período de ajuste de la dosis inicial de 2 semanas y una fase de 11 semanas de mantenimiento. Los enfermos continuaron con su tratamiento basal y llevaron un registro de los eventos convulsivos, en términos de su frecuencia y del patrón de los episodios. Se controlaron también los eventos adversos. La rufinamida se administró en dos dosis diarias, con una dosificación inicial de 800 mg/día con ajuste de hasta 3 200 mg/día a lo largo de los primeros siete días de la fase de intervención, con posibilidad de progresar la dosis en la siguiente semana en función de la tolerabilidad.

Se excluyeron del estudio los individuos con lesiones cerebrales progresivas o con causas tratables de convulsiones, diagnóstico de epilepsia generalizada, estado epiléptico reciente, disfunciones orgánicas graves o antecedentes psiquiátricos, de abuso de sustancias o de intentos de suicidios, entre otros.

Se definió como criterio principal de valoración al porcentaje de variación de la frecuencia de convulsiones parciales, en comparación con la incidencia inicial. Los criterios secundarios incluyeron la frecuencia total de episodios convulsivos en los primeros 28 días; la proporción de individuos que experimentaron una reducción no menor del 50% en la incidencia de convulsiones parciales en los primeros 28 días, con respecto al valor inicial; el porcentaje de variación en la incidencia de eventos secundariamente generalizados durante los primeros 28 días.

La seguridad y tolerabilidad se cuantificaron en función de la incidencia, duración y magnitud de los eventos adversos. Además, se efectuó un análisis para caracterizar el perfil farmacocinético de la rufinamida, así como sus interacciones farmacológicas con otros antiepilépticos administrados de modo concomitante.

Los datos obtenidos se analizaron con pruebas estadísticas específicas, con un modelo por intención de tratar.

Resultados

La población por intención de tratar incluyó 312 participantes, de los cuales 156 recibieron rufinamida y los restantes 156 recibieron placebo. La proporción respectiva de pacientes que finalizaron el estudio fue de 77% y 88%. Las características demográficas fueron similares en ambos grupos. El 70% de los enfermos recibía dos antiepilépticos. Con una sola excepción, todos los participantes presentaron al menos 6 convulsiones parciales durante las 8 semanas iniciales de observación.

El 67.9% de los sujetos tratados con rufinamida recibieron una dosis de 3 200 mg/día; el 82% de estos individuos logró ese objetivo de dosificación en los primeros 7 días de titulación. La dosis de mantenimiento en aquellos que no alcanzaron esta meta se estimó en una media de 2 800 mg/día.

Los pacientes tratados con rufinamida se caracterizaron por una mediana de reducción del 20.4% en la incidencia de convulsiones parciales con respecto a la proporción inicial, mientras que en el grupo placebo se describió una mediana de incremento de 1.6% (p = 0.02 para la comparación). Las proporciones respectivas en los individuos que completaron el estudio fueron de reducción de 24.1% contra un aumento de 0.7% (p < 0.01). En un análisis post hoc, la reducción de la incidencia de convulsiones parciales en los individuos que recibían carbamazepina de modo concomitante no difirió entre el grupo de tratamiento con rufinamida y el grupo control. Como contrapartida, entre quienes no emplean carbamazepina concomitante, la reducción alcanzó una mediana de 29.2% entre quienes recibían rufinamida, contra un descenso de 0.7% para el placebo (p = 0.05).

Por otra parte, se comprobó una tendencia no significativa a un menor recuento total de convulsiones parciales en los pacientes que recibieron rufinamida, en comparación con los que recibieron placebo, en el contexto de una distribución no normal de los datos. La diferencia alcanzó niveles significativos en un modelo post hoc de análisis no paramétrico. Asimismo, se comprobaron diferencias significativas entre la proporción de individuos que experimentaron una reducción no menor del 50% en la frecuencia de convulsiones ante la administración de rufinamida o placebo (28.2% contra 18.6%; p = 0.04). Esta diferencia, en cambio, no alcanzó niveles significativos cuando se consideraron los participantes que recibían carbamazepina simultáneamente. Se agrega que en ambos grupos de tratamiento se comprobó una reducción de la mediana de convulsiones secundariamente generalizadas de 37.8%.

En otro orden, los eventos adversos más frecuentes fueron mareos, cefaleas, náuseas y somnolencia, en especial durante la fase de ajuste. La mayor parte de los eventos adversos se definieron como de intensidad leve a moderada. El 19.9% de los pacientes tratados con rufinamida y el 7% de los sujetos que recibieron placebo presentaron al menos un evento adverso grave. No se informaron cambios significativos en el examen físico, los signos vitales y el electrocardiograma. Dos pacientes tratados con rufinamida y un participante que recibía placebo fallecieron durante el estudio, pero ninguno de estos episodios se atribuyó a la medicación indicada. La proporción de interrupción de la terapia como consecuencia de los eventos adversos fue de 13.5% para el uso de rufinamida (a predominio de efectos sobre el sistema nervioso central) y de 3.2% para el placebo. La tolerabilidad global del tratamiento con rufinamida fue buena o muy buena en el 59% de los pacientes.

En el análisis farmacocinético, se demostró una variabilidad de la depuración de la rufinamida del 26.7%; este proceso se redujo ante el uso concomitante de valproato, lamotrigina, fenitoína o fenobarbital, mientras que la carbamazepina y el gabapentín no modificaban al depuración de la rufinamida. Se reconoció que las mayores concentraciones plasmáticas de la rufinamida se correlacionaron con mayor reducción de la incidencia de convulsiones. En cambio, los niveles del fármaco no se asociaron con la incidencia de eventos adversos durante la fase de seguimiento.

Discusión

En modelos de experimentación, se ha sugerido que la rufinamida podría controlar de forma eficaz distintos tipos de convulsivos. En estudios clínicos, el fármaco ha sido vinculado con eficacia y seguridad, sin signos de relación entre la dosis y los eventos adversos.

En el presente modelo, la rufinamida en dosis de hasta 3 200 mg diarios fue eficaz y bien tolerada como terapia adyuvante de las convulsiones parciales refractarias en adultos que recibían tratamiento antiepiléptico concomitante. En comparación con el placebo se demostró una reducción de la incidencia de convulsiones parciales y del recuento total de estos eventos, así como tasas significativamente superiores de individuos con respuesta a la terapia en este subgrupo de pacientes de difícil tratamiento.

Si bien el efecto de la terapia fue significativo, se verificó una menor repercusión que la descrita en sujetos con síndrome de Lennox-Gastaut, lo que pudo atribuirse al uso concomitante de carbamazepina, la cual actúa por un mecanismo semejante al de la rufinamida. Esta hipótesis requiere demostración en futuros estudios prospectivos.

Los eventos adversos más frecuentes de la rufinamida resultaron comparables a las reacciones no deseadas descritas para los antiepilépticos en general, a predominio del sistema nervioso central y el tubo digestivo. La mayor incidencia de estas reacciones no deseadas se describió durante la fase de titulación y fueron de carácter leve a moderada. Se destaca que los mayores niveles circulantes de rufinamida se vincularon con un mayor efecto sobre la incidencia de convulsiones.

Conclusiones

La rufinamida fue un tratamiento adyuvante eficaz y en general bien tolerado, incluyendo la funcionalidad cognitiva, en pacientes adultos con convulsiones parciales refractarias.