Introducción

Además de su uso ya comprobado en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2, se piensa que la metformina podría ser beneficiosa en individuos con enfermedad cardiovascular, aunque la información es aún insuficiente por lo que su papel en estos casos se está investigando. Se ha postulado que el efecto protector de este fármaco sobre estos pacientes depende, al menos en parte, de mecanismos no relacionados con sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa.

Ensayos que evaluaron metformina en la enfermedad cardiovascular

En el estudio CAMERA (Carotid Atherosclerosis: Metformin for Insulin Resistance) se evaluó la acción de la metformina sobre el espesor de la media e íntima carotídeo (EMIC) mediante un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado que incluyó a 173 sujetos con enfermedad coronaria que no tuvieran diabetes. Luego de 18 meses del inicio del ensayo, no se detectaron diferencias significativas en la progresión del EMIC entre los participantes que recibieron metformina o placebo (diferencia de aumento de 0.007 mm anuales, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.006 a 0.020, p = 0.29). Sin embargo, los autores informaron una reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada y de insulina en los sujetos que habían sido tratados con metformina, en comparación con los del grupo que recibió placebo. Los pacientes fueron tratados, además, para enfermedad coronaria según las normativas actuales, y todos recibieron estatinas, por lo que la ventana de oportunidad para mejorar la aterosclerosis, medida por el EMIC, era pequeña. El estudio tuvo el poder para detectar diferencias en este parámetro, entre el grupo que recibió metformina y los individuos de control, de hasta 0.021 mm luego de 18 meses. Este valor se basó en una investigación previa de Meaney y colaboradores, en la que 40 personas con síndrome metabólico fueron tratadas con metformina o no recibieron tratamiento adicional y tras 12 meses se detectó que la reducción del EMIC en aquellos que habían recibido metformina era mayor que en el grupo control (-0.1 mm, p = 0.04, contra -0.02 mm, diferencia no significativa).

A diferencia de los pacientes incluidos en el estudio CAMERA, los evaluados por Meaney tenían mayores niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad al inicio del ensayo. Además, no se presentó información sobre el uso de estatinas, por lo que el potencial de reducción del EMIC probablemente fue mayor. En un tercer estudio, de Katakami y colaboradores analizaron también el efecto de la metformina sobre el EMIC en 118 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con glibenclamida durante 3 años. La adición de metformina se asoció con menor progresión del EMIC, en comparación con el uso de placebo (0.003 mm contra 0.064 mm, respectivamente, p < 0.0001), aunque 29 pacientes estaban recibiendo, además, estatinas. Las investigaciones de Meaney y Katakami revelaron que la metformina podría reducir la progresión del EMIC en sujetos que no reciben estatinas, mientras que el estudio CAMERA indicó que el efecto de la metformina, como adyuvante del mejor tratamiento disponible, incluidas las estatinas, sobre el EMIC es probablemente pequeño, incluso despreciable. En dos estudios que se realizarán próximamente, Copenhagen Insulin and Metformin Therapy y Reducing with Metformin Vascular Adverse Lesions in Type 1 Diabetes, se evaluará el efecto de la metformina sobre el EMIC, con monitorización del uso de estatinas en 950 pacientes con diabetes tipo 2 y 500 con diabetes tipo 1, respectivamente.

Estudios como el CAMERA habitualmente tienen suficiente poder como para evaluar marcadores que se consideraban adecuados para predecir resultados, dado que idealmente debe haber relaciones causales fuertes entre el criterio de valoración sustituto y el resultado. El EMIC es un marcador ya establecido para diagnosticar enfermedad aterosclerótica, y un sustituto aprobado por la Food and Drug Administration, pero no hay pruebas suficientes sobre la asociación directa entre la mejora del EMIC y los resultados. Además, las pruebas experimentales del efecto directo de la metformina sobre el EMIC son débiles, a diferencia de aquellas sobre el efecto sobre la función miocárdica: varios ensayos demostraron que la metformina se asocia con menor tamaño del área de miocardio infartada y tiene efectos antitrombóticos, lo cual podrías explicar la mejora en los resultados en la enfermedad aterotrombótica. En un estudio experimental en ratas no sometidas a isquemia se verificó que la metformina evitaba la insuficiencia cardíaca y aumentaba la función del miocardio, lo que indicaría que este fármaco mejora la función del miocardio, independientemente de la presencia de isquemia o no. En varios análisis retrospectivos de pacientes con diabetes y enfermedad coronaria concomitante, e incluso insuficiencia cardíaca, se detectó asociación entre el uso de metformina y mejor supervivencia, independientemente del control de la glucemia. En investigaciones aleatorizadas, a doble ciego, que se encuentran en curso, como el ensayo Metformin in CABG y el Glycometabolic Intervention as Adjunct to Primary Percutaneous Intervention in ST Elevation Myocardial Infarction Trial, ayudarán a dilucidar si la metformina puede reducir el tamaño del infarto, mejorar la resiliencia a la isquemia y la función del ventrículo izquierdo luego de episodios de daño por isquemia y reperfusión. Al igual que el EMIC, el efecto de la metformina sobre la función del miocardio y el tamaño del infarto son criterios de valoración sustitutos para evaluar resultados clínicos.

Conclusiones

Se desconoce si el criterio principal de valoración del estudio CAMERA o si el uso de criterios sustitutos, como los valores de hemoglobina glucosilada, pueden representar adecuadamente los resultados cardiovasculares. La prueba definitiva del papel de la metformina en pacientes con enfermedad cardiovascular sin diabetes dependerá de ensayos clínicos aleatorizados grandes, con poder suficiente como para evaluar resultados cardiovasculares, como el Glucose Lowering in Non-Diabetic Hyperglycaemia Trial, en el que 12 000 pacientes con alto riesgo cardiovascular y alteraciones de la glucemia, sin diabetes, recibirán metformina o placebo durante 5 años. El papel beneficioso de la metformina sobre la enfermedad cardiovascular, que es promisorio, no será comprobado hasta que este tipo de estudios hayan sido llevados a cabo.