RELACIÓN ENTRE HIPERGLUCEMIA, HIPOGLUCEMIA Y EVENTOS CARDIOVASCULARES

Kosice, Eslovaquia: La hipoglucemia grave y los episodios repetidos de hipoglucemia leve se asocian con eventos vasculares graves, en especial en pacientes con enfermedad macrovascular previa. No obstante, la reducción del 1% del nivel de hemoglobina glucosilada puede conducir a una disminución de estos eventos de cerca del 20%. Se propone una meta terapéutica para este marcador menor a 7%.

Diabetes Care 36(S2):267-271

Autores:
Tkac I

Institución/es participante/s en la investigación:
Pasteur University Hospital

Título original:
Cardiovascular Importance of Hyperglycemia and Hypoglycemia

Título en castellano:
Importancia Cardiovascular de la Hiperglucemia y la Hipoglucemia

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.06 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Geriatría  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
En esta revisión, el autor examina las pruebas relacionadas con la hiperglucemia e hipoglucemia como factores contribuyentes con la aparición de eventos cardiovasculares. ¿La hiperglucemia se asocia con enfermedad cardiovascular?
Las pruebas respecto de la relación entre hiperglucemia y enfermedad cardiovascular (ECV) provienen de estudios epidemiológicos. El estudio European Prospective Investigartion into Cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) mostró que el incremento del 1% del nivel de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) se asocia con un riesgo relativo de ECV de 1.21. Más aun, el riesgo incrementado asociado con la diabetes pareció estar mediado completamente por el nivel de HbA_1c. El estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) mostró resultados similares. Luego de 15 años de seguimiento, el aumento de un 1% del nivel de HbA_1c se asoció con un cociente de riesgo de 1.19 para enfermedad coronaria y 1.34 para accidente cerebrovascular (ACV). El análisis epidemiológico del estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostró una asociación similar. La reducción del nivel de HbA_1c del 1% se asoció con una disminución de 14% del infarto agudo de miocardio (IAM) fatal y no fatal, así como con una disminución del 12% del ACV fatal y no fatal. La relación entre HbA_1c y la incidencia de criterios de valoración cardiovascular fue lineal con un nivel de HbA_1c de 5.5%. El análisis epidemiológico del estudio ADVANCE mostró que dentro del intervalo de HbA_1c estudiado (5.5% a 10.5%), para los eventos microvasculares el valor fue de 6.5% y para los macrovasculares, 7%. Por encima de este umbral, los riesgos aumentaron significativamente, de modo que por cada 1% de aumento de HbA_1c, se observó un incremento de 40% del riesgo de eventos microvasculares, del 38% de eventos macrovasculares, y del 38% de mortalidad por todas las causas. El análisis epidemiológico del estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) mostró que el aumento de 1% de HbA_1c en promedio durante 3.4 años se asoció con aumento de 22% de la mortalidad. Cabe destacar que la relación entre mortalidad y HbA_1c fue lineal dentro del intervalo de 6% a 9% sólo en el grupo de tratamiento intensificado.
¿Puede la reducción de la hiperglucemia conducir a un beneficio cardiovascular? Estudios en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2
El estudio UKPDS 33 informó los resultados de 3 867 pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2) de diagnóstico reciente que fueron asignados al azar a control glucémico intensificado con sulfonilureas o insulina o a tratamiento convencional, fundamentalmente con dieta. En presencia de glucemia por encima de 15 mmol/l, se adicionaron más fármacos en ambos grupos. Luego de 10 años de seguimiento, los pacientes en el grupo de tratamiento intensificado presentaron una mediana de HbA_1c de 7% y los del grupo convencional, de 7.9%. En el grupo de tratamiento intensificado, se observó una reducción significativa del 12% de la incidencia de cualquier criterio de valoración relacionado con la DBT2 y una reducción del 16% de la incidencia de IAM fatal y no fatal, con una significación limítrofe. Las intervenciones asociadas con episodios de hipoglucemia grave comprendieron clorpropamida, glibenclamida, insulina y dieta. Luego de 10 años de seguimiento, tanto la reducción del riesgo de IAM como la de mortalidad por todas las causas se tornaron significativas. Con respecto a un subgrupo de pacientes con DBT2 y sobrepeso, aquellos asignados primariamente al tratamiento intensificado con metformina presentaron una mediana de HbA_1c de 7.4% durante el seguimiento, mientras que los pacientes del grupo de terapia convencional presentaron una mediana de HbA_1c de 8%. Los pacientes tratados con metformina presentaron reducción significativa del riesgo de mortalidad relacionada con DBT2 (42%) y de IAM fatal y no fatal (39%) frente al grupo de tratamiento convencional. Los participantes asignados a metformina presentaron menor riesgo de mortalidad por todas las causas y ACV frente a los asignados a insulina o sulfonilureas. La frecuencia de episodios de hipoglucemia mayor fue de 0.6% pacientes/año entre los enfermos tratados con metformina. El autor refiere que una de las explicaciones para el menor efecto de prevención cardiovascular del tratamiento con insulina o sulfonilureas en comparación con metformina podría ser que aquellos que recibieron metformina presentaron menor incidencia de episodios de hipoglucemia grave.
El estudio Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) incluyó 12 537 pacientes, de los cuales 88% eran diabéticos y 12% presentaban prediabetes. Los participantes fueron asignados a insulina glargina o a tratamiento estándar. Luego de una mediana de 6.2 años de seguimiento, no se observaron diferencias significativas en las tasas de resultados cardiovasculares entre los grupos. Las tasas de hipoglucemia grave fueron mayores en el grupo asignado a insulina glargina.
Estudios en pacientes con DBT de larga evolución y enfermedad macrovascular
El estudio Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROACTIVE) incluyó 5 238 pacientes con enfermedad macrovascular. El grupo de intervención recibió pioglitazona además del tratamiento de base, lo que se asoció con una diferencia del 0.6% del nivel de HbA_1c frente al grupo control. La incidencia del criterio principal de valoración combinado (mortalidad total, IAM no fatal y ACV) se redujo en forma significativa en 16% en los pacientes que recibieron pioglitazona. Un 28% de los pacientes asignados a pioglitazona presentaron síntomas compatibles con hipoglucemia, frente a un 20% del grupo placebo.
En el estudio ACCORD, 10 251 pacientes fueron asignados al azar a recibir tratamiento hipoglucemiante intensificado con una meta de HbA_1c < 6% o tratamiento habitual para la DBT, con una meta de HbA_1c entre 7% y 7.9%. El estudio fue interrumpido en forma prematura debido al incremento significativo de 22% de la mortalidad por todas las causas y de 35% de la mortalidad cardiovascular en el grupo de tratamiento intensificado. No obstante, el análisis de subgrupos mostró un efecto beneficioso significativo en el criterio de valoración primario (IAM no fatal, ACV no fatal o muerte por causa cardiovascular) en el grupo de tratamiento intensificado en pacientes sin ECV previa y con mejor control de la DBT (HbA_1c < 8%). La hipoglucemia con requerimiento de asistencia médica resultó tres veces más frecuente en el grupo de tratamiento intensificado. En el estudio ADVANCE, 11 140 pacientes fueron asignados al azar a recibir tratamiento intensificado con glicazida, junto con otros fármacos, con una meta de HbA_1c < 6.5%, o a tratamiento habitual. Los resultados mostraron una reducción no significativa del 6% en la incidencia de eventos macrovasculares. La hipoglucemia grave fue más frecuente en el grupo de control intensificado que en el grupo control habitual (2.7% frente a 1.5%, respectivamente). En el estudio Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) se aleatorizaron 1 791 pacientes a tratamiento intensificado, con una meta de HbA_1c < 6%, o al tratamiento habitual con una meta de HbA_1c < 9%; el criterio principal de valoración consistió en la aparición de cualquier evento cardiovascular mayor. Se observó reducción no significativa de dicho criterio de valoración en el grupo de tratamiento intensificado. En ese mismo grupo se registraron significativamente más episodios de hipoglucemia. En el subgrupo con menos ateroesclerosis coronaria calcificada se observó beneficio significativo del tratamiento hipoglucemiante. Estudios en pacientes con DBT2 e IAM reciente
La hipótesis del estudio Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction 2 (DIGAMI 2) fue que el tratamiento con insulina en el período posinfarto prolonga la supervivencia de los pacientes con DBT2. Los resultados no fueron estadísticamente significativos. Metanálisis de los estudios sobre tratamiento glucémico intensificado
Se realizaron varios metanálisis para evaluar los beneficios cardiovasculares del tratamiento hipoglucemiante, e incluyeron fundamentalmente los resultados de cinco estudios: UKPDS, PROACTIVE, ACCORD, ADVANCE y VADT. Como resultado, la reducción del nivel de HbA_1c de 0.9%, en promedio, redujo la incidencia de eventos cardiovasculares mayores un 10% y de IAM no fatal un 15%. El análisis de subgrupos que incluyó datos de los estudios UKPDS, ACCORD, ADVANCE y VADT mostró un efecto beneficioso sobre la reducción de eventos cardiovasculares mayores sólo en pacientes diabéticos con enfermedad macrovascular. En general, los grupos de tratamiento intensificado presentaron también aumento significativo del riesgo de hipoglucemia grave.
¿Es la hipoglucemia un factor de riesgo para ECV?
Los resultados del estudio ACCORD condujeron a varios análisis retrospectivos para explicar el papel de la hipoglucemia grave en el aumento de la mortalidad cardiovascular asociada con el tratamiento intensificado. Estos análisis mostraron que los participantes con al menos un episodio de hipoglucemia grave que requiriera asistencia presentaron casi el doble de mortalidad frente a aquellos sin hipoglucemia. Sorprendentemente, este riesgo fue superior en el grupo de tratamiento habitual frente al grupo de tratamiento intensificado. Análisis más recientes mostraron que la frecuencia de episodios de hipoglucemia no explica el aumento de la mortalidad en el grupo de tratamiento intensificado del estudio ACCORD.
Por otro lado, un análisis de metarregresión indicó que los factores predictivos significativos de mortalidad cardiovascular en grupos de tratamiento intensificado fueron: incidencia de hipoglucemia grave, índice de masa corporal inicial y duración de la DBT. Conclusiones
Los datos de estudios fisiológicos mostraron que la hipoglucemia grave o los episodios repetidos de hipoglucemia leve pueden conducir a muerte súbita arrítmica, IAM o ACV, predominantemente en pacientes con enfermedad macrovascular previa.
Los estudios epidemiológicos indicaron que la reducción del 1% del nivel de HbA_1c puede conducir a una reducción de eventos cardiovasculares mayores de aproximadamente un 20%. En los ensayos University Group Diabetes Program (UGDP) y ACCORD el empleo de fármacos que provocaron hipoglucemia se asoció con incremento de la mortalidad cardiovascular. Además, existen pruebas sustanciales, principalmente provenientes de estudios observacionales, acerca de que la mortalidad es mayor en pacientes tratados con sulfonilureas que con metformina. En el resto de los estudios aleatorizados aquí mencionados, se observó que o bien no hubo efecto del tratamiento hipoglucemiante intensificado sobre la reducción de los eventos cardiovasculares o el efecto resultó menor que el esperado. La reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares basada en el metanálisis de los estudios clínicos más importantes fue de aproximadamente 10%. El autor señala que no queda claro si esta ausencia de efecto esperado puede adjudicarse al aumento de la incidencia de hipoglucemia en pacientes con tratamiento intensificado. Otros factores implicados podrían ser el aumento del peso corporal, efectos colaterales específicos de fármacos hipoglucemiantes individuales, entre otros.
En años recientes se definió un abordaje terapéutico que condujo a la creación de normativas personalizadas. En general, la meta terapéutica en la DBT es lograr un valor de HbA_1c < 7%. Pueden considerarse metas más estrictas (HbA_1c 6% a 6.5%) en pacientes con corta duración de la enfermedad, alta expectativa de vida y ausencia de ECV significativa sin la aparición de hipoglucemia significativa u otros efectos adversos y metas menos estrictas (HbA_1c 7.5% a 8%) en pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave, menor expectativa de vida, presencia de complicaciones avanzadas y comorbilidades.