Introducción
Tanto la hipercolesterolemia como la hipertensión arterial, que en general coexisten, son los factores principales para la aparición y la progresión de la enfermedad cardiovascular (ECV). El estrés oxidativo cumple un papel importante en la patogénesis de la ECV. Los isoprostanos son una familia de eicosanoides de origen no enzimático producidos por la oxidación de los fosfolípidos tisulares por los radicales de oxígeno. Se determinó que los niveles de prostaglandina F2alfa 8-isoprostano (PGF2a 8-iso) constituyen un marcador confiable de estrés oxidativo y enfermedad coronaria. Las estatinas demostraron un efecto favorable o neutral sobre los marcadores de estrés oxidativo. El receptor gamma activador del proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma) modifica la expresión de numerosos genes relacionados con el metabolismo y podría cumplir una función en el estrés oxidativo. Diversos agentes como las tiazolidindionas (tiazolidindionas) demostraron efectos pleiotrópicos antioxidantes y algunos bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA), principalmente el telmisartán, y en menor medida el irbesartán, activan parcialmente el PPAR-gamma. En este estudio se evaluaron los efectos de la combinación de una estatina con diversos BRA, con distinta capacidad de activación del PPAR-gamma, sobre los niveles plasmáticos de un marcador de estrés oxidativo como el PGF2a 8-iso.

Materiales y métodos
El presente es un análisis preespecificado de un estudio publicado previamente. Se incluyeron pacientes ambulatorios atendidos en la Outpatient Lipid Clinic of the University Hospital of Ioannina, Grecia, con alteración en la glucemia plasmática en ayunas, dislipidemia mixta e hipertensión en estadio 1. Los criterios de exclusión fueron: antecedentes de diabetes o de ECV, aumento en los niveles de triglicéridos (> 400 mg/dl; 4.52 mmol/l), enfermedad renal, hipotiroidismo, disfunción hepática, antecedentes de tratamiento en los últimos tres meses con antihipertensivos o terapia hipolipemiante y mujeres sin anticoncepción adecuada.
Los participantes (n = 159) recibieron una intervención alimentaria de 12 semanas según las normas del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) y del Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH). Después de este período, 151 personas se dividieron al azar para recibir una de las siguientes combinaciones: 1) rosuvastatina (10 mg/día) más un sartano con capacidad activadora parcial del PPAR-gamma (telmisartán 80 mg/día, n = 52; grupo RT), 2) rosuvastatina (10 mg/día) más un sartano con capacidad de activación parcial y débil del PPAR-gamma (irbesartán 300 mg/día, n = 48; grupo RI) o 3) rosuvastatina (10 mg/día) más un sartano sin capacidad de activar el PPAR-gamma (olmesartán 20 mg/día, n = 51; grupo RO), en un diseño de tipo abierto. Las dosis seleccionadas son las dosis iniciales que se utilizan habitualmente en la práctica clínica en Grecia. Las dosis de los sartanos seleccionadas son equivalentes en cuanto a su poder antihipertensivo. La adhesión terapéutica se determinó a las 24 semanas mediante el recuento de comprimidos y se consideró adecuada si el paciente había ingerido el 80% al 100% de los comprimidos indicados.
Las determinaciones de laboratorio se realizaron al inicio (después de la intervención alimentaria de 12 semanas) y a los 6 meses luego del inicio del tratamiento, en forma enmascarada con respecto a la asignación terapéutica. Los niveles plasmáticos de PGF2a 8-iso se determinaron mediante enzimoinmunonálisis (ELISA) competitivo.
Los valores se presentaron como media ± desvío estándar (DE) y mediana (rango) para los datos paramétricos y no paramétricos, respectivamente. Para evaluar los efectos del tratamiento en cada grupo se utilizó la prueba de la t pareada. Se utilizó análisis de covarianza (ANCOVA), ajustado por los valores basales, para las comparaciones entre los grupos. La significación estadística se estableció en un nivel de p < 0.05.

Resultados
Se enrolaron en total, 159 pacientes (76 hombres, con un promedio de edad de 60 años). De ellos, 151 (73 hombres, con una media de edad de 60 años) cumplieron los criterios de inclusión luego del período de intervención alimentaria y se asignaron al azar a uno de los tres grupos. Ningún participante abandonó la investigación y la adhesión terapéutica superó el 80% en todos los casos.
Los efectos de los distintos tratamientos sobre los parámetros metabólicos se describieron previamente. Como resumen de ellos, no se encontraron diferencias en las variables antropométricas, los valores de presión arterial y el perfil lipídico entre los grupos. La diferencia fue que se registró un descenso en los valores de HOMA-IR (modelo de homeostasis para evaluar la resistencia a la insulina) sólo en el grupo RT; mientras se observó un incremento en los dos grupos restantes.
Los niveles plasmáticos de PGF2a 8-iso disminuyeron significativamente con respecto a los valores iniciales solamente en el grupo RT (–8.6%; p = 0.02); mientras que se observó una tendencia no significativa hacia el descenso en los valores en los grupos de RI (–5.7%; p = 0.40) y de RO (-3.7%; p = 0.60). Los cambios en los niveles plasmáticos de PGF2a 8-iso entre los grupos no fueron significativamente diferentes (p = 0.70).

Discusión y conclusión
Comentan los autores que los resultados de su estudio demuestran que la combinación de rosuvastatina con sartanos con diferente capacidad de activación del PPAR-gamma, se asoció con una disminución en los niveles plasmáticos de PGF2a 8-iso.
Previamente, se demostró que las estatinas tenían efectos beneficiosos o neutrales sobre los marcadores de estrés oxidativo. La fluvastatina mostró propiedades antioxidantes; mientras que la rosuvastatina se asoció sólo con una tendencia a la disminución del estrés oxidativo y la atorvastatina tuvo un efecto neutral. Se documentó que la activación del sistema renina-angiotensina promueve el estrés oxidativo y, por ello, los BRA pueden tener efectos beneficiosos. El irbesartán y el olmesartán se asociaron con una disminución en los marcadores de estrés oxidativo; mientras que no ocurrió lo mismo con el eprosartán. Se encontró que el telmisartán redujo los niveles de los marcadores de estrés oxidativo con respecto al valsartán en los pacientes con diabetes tipo 2 con nefropatía.
Las tiazolidindionas, mediante la activación del PPAR-gamma, aumentan la sensibilidad a la insulina; pero se demostraron efectos antioxidantes, más allá de sus efectos hipoglucemiantes. El telmisartan, que activa parcialmente el PPAR-gamma, aporta propiedades antioxidantes adicionales. Un estudio reciente, Effects of Simvastatin and Rosiglitazone Combination in Patients with the Metabolic Syndrome (SIROCO) demostró que la combinación de una estatina (simvastatina) con un agonista del PPAR-gamma (rosiglitazona) disminuyó los marcadores de estrés oxidativo. La base racional de combinar una estatina comúnmente utilizada (rosuvastatina) con telmisartán, que activa parcialmente el PPAR-gamma, es buscar la mejoría en los marcadores de estrés oxidativo. En esta investigación, se encontró una disminución significativa en los niveles de PGF2a 8-iso solamente en el grupo de rosuvastatina/telmisartán. Si bien todos los BRA pueden tener algún grado de efectos antioxidantes, el telmisartán puede tener efectos adicionales, ya que es capaz de activar el PPAR-gamma. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en los cambios en los niveles de PGF2a 8-iso entre los grupos. Este hecho pone en duda si el telmisartán es diferente de los otros dos sartanos evaluados. No obstante, se señala que los niveles basales de PGF2a 8-iso fueron cercanos a los valores normales, lo que limita el potencial de un fármaco para disminuirlos aún más.
Como limitaciones del ensayo se señala que no se determinaron otros marcadores de estrés oxidativo además del PGF2a 8-iso; el escaso número de participantes y la falta de inclusión de un grupo control con monoterapia con rosuvastatina debido a que se consideró poco ético a causa del retraso en el tratamiento antihipertensivo en pacientes de alto riesgo. Otras limitaciones fueron el diseño de tipo abierto, el relativamente corto período de seguimiento y la falta de realización de una prueba de tolerancia oral a la glucosa en los pacientes con alteraciones en la glucemia en ayunas para identificar los pacientes con diabetes.
En conclusión, la combinación de rosuvastatina con sartanos con diferente capacidad de activación del PPAR-gamma se asoció con una disminución en los niveles plasmáticos de PGF2a 8-iso. Este descenso sólo alcanzó significación estadística en el grupo de telmisartán.