EL FENOFIBRATO MEJORA LA FUNCIÓN VASCULAR ENDOTELIAL EN LOS ADULTOS MAYORES SANOS NORMOLIPIDÉMICOS

Salt Lake, EE.UU.: La disfunción vascular endotelial relacionada con la edad se asocia con un incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular. El tratamiento con fenofibrato a corto plazo ha demostrado mejorar la función endotelial en adultos normolipidémicos mediante la reducción del estrés oxidativo.

Hypertension 60(6):1517-1523

Autores:
Walker AE, Kaplon RE, Seals DR

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Utah

Título original:
Fenofibrate Improves Vascular Endothelial Function by Reducing Oxidative Stress While Increasing Endothelial Nitric Oxide Synthase in Healthy Normolipidemic Older Adults

Título en castellano:
El Fenofibrato Mejora la Función Vascular Endotelial Mediante la Reducción del Estrés Oxidativo al Incrementar la Óxido Nítrico Sintasa Endotelial en Adultos Mayores Sanos Normolipidémicos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.45 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Medicina Farmacéutica  Farmacología  Geriatría  Medicina Interna

Introducción
El riesgo de enfermedad cardiovascular se incrementa progresivamente en las personas de edad avanzada. Esto se debe, al menos en parte, a la presencia de una disfunción endotelial vascular asociada con la edad. La función endotelial vascular se evalúa habitualmente mediante la determinación de la dilatación dependiente del endotelio (DDE). Este parámetro se encuentra alterado en los adultos desde la mediana edad y en los la edad avanzada, aun en ausencia de enfermedad clínica. Por lo tanto, es clínicamente relevante identificar estrategias terapéuticas potenciales a fin de mejorar la función endotelial vascular en dicha población.
El fenofibrato es un fármaco hipolipemiante que ejerce efectos pleiotrópicos más allá de su acción sobre los lípidos, dado que activa el receptor activador de la proliferación de peroxisomas alfa (PPAR-alfa). Se ha demostrado que esta droga mejora la DDE en la microcirculación en ratas de edad avanzada. Sin embargo, hasta el momento en que se realizó el presente trabajo, no se habían investigado sus efectos sobre la DDE en seres humanos adultos mayores.
Las alteraciones de la DDE asociadas con la edad son el resultado del incremento en el estrés oxidativo y de la disminución en la biodisponibilidad de óxido nítrico, factor vasodilatador que ejerce una función de protección sobre los vasos. En las ratas de edad avanzada, los efectos beneficiosos sobre la DDE alcanzados con el fenofibrato dependen de la disminución del estrés oxidativo generada por el fármaco. Asimismo, en cultivos de células endoteliales se ha demostrado que el fenofibrato induce un incremento en la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), enzima encargada de la síntesis de óxido nítrico en el endotelio.
Sobre la base de esta información, se llevó a cabo un estudio para evaluar si el fenofibrato es capaz de mejorar la DDE en adultos de edad mediana y avanzada, además de establecer si la reducción del estrés oxidativo constituye un mecanismo relevante para lograr ese objetivo. Asimismo, el trabajo tuvo por objetivo determinar si la droga en estudio incrementa la expresión de la eNOS en las células endoteliales de dicha población.
Métodos
Se diseñó un estudio prospectivo, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Para minimizar la influencia potencial que pudiera causar la disminución de los lípidos plasmáticos, se incluyeron sólo adultos normolipidémicos y se utilizó una terapia con fenofibrato a corto plazo (7 días). Los resultados fueron evaluados a los 2 y a los 7 días de tratamiento.
En total, 22 participantes, hombres y mujeres de entre 50 y 77 años, fueron incluidos en el análisis de la información. Se trataba de adultos saludables, no fumadores, aunque sedentarios. La DDE se midió mediante la determinación de la dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria humeral por ecografía dúplex en posición supina. Por este método también se midió la dilatación independiente del endotelio (en respuesta a la administración de nitroglicerina sublingual) y la tasa de cizallamiento. La DMF fue medida primero durante una infusión salina (control) y luego durante una infusión suprafisiológica intravenosa de vitamina C. Asimismo, se obtuvieron células endoteliales de la vena antecubital para analizar la expresión de la eNOS.
Los participantes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos: uno, integrado por 12 personas, recibió 145 mg/día de fenofibrato durante 7 días, mientras que el otro, integrado por los 10 participantes restantes, sólo recibió placebo. El comprimido correspondiente debía ser ingerido con la cena. Las consultas en las que se llevaron a cabo todas las mediciones pertinentes tuvieron lugar en la mañana antes de la primera dosis (nivel basal) y en las mañanas posteriores a la segunda y la séptima dosis.
Resultados
A nivel basal, las características clínicas de los grupos no presentaban diferencias significativas. La respuesta al tratamiento con fenofibrato a corto plazo no difirió de la respuesta al placebo para los siguientes parámetros: presión arterial, glucemia en ayunas, insulina, resistencia a la insulina medida por el modelo de homeostasis (HOMA-IR), colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), triglicéridos y proteína C-reactiva. No obstante, la terapia con fenofibrato redujo la concentración sérica de colesterol total a los 2 y a los 7 días, y la de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) a los 7 días. En cambio, no se registraron cambios en estos parámetros en el grupo placebo.
De acuerdo con los resultados del estudio, la DMF de la arteria humeral mejoró en alrededor de un 20% luego de dos días de terapia con fenofibrato, y en alrededor de un 30% luego de siete días. Por el contrario, no se observaron cambios en el grupo placebo, ni a los dos ni a los siete días. Por su parte, el diámetro basal de la arteria humeral, el pico de la tasa de cizallamiento luego de la liberación del manguito y la dilatación de la arteria humeral en respuesta a la nitroglicerina (dilatación independiente del endotelio) no mostraron diferencias significativas entre los grupos ni entre los participantes a lo largo del tiempo.
Por otra parte, a nivel basal, la infusión intravenosa de vitamina C, que funciona como antioxidante, mejoró la DMF humeral en ambos grupos en alrededor de un 25%. Esta mejoría se mantuvo en el grupo placebo transcurridos 2 y 7 días. En cambio, durante la terapia con fenofibrato, la DMF humeral ya no sufrió modificaciones en respuesta a la vitamina C. El diámetro basal de la arteria humeral y el pico de la tasa de cizallamiento no fueron afectados por la vitamina C en ningún momento y en ninguno de los grupos.
El LDLc oxidado es un marcador del estrés oxidativo sistémico. Este parámetro no mostró cambios luego de dos días de terapia con fenofibrato, pero luego de siete días se pudo apreciar una disminución del 21%, la cual resulta ser significativamente mayor que la ligera disminución observada en el grupo placebo (8%).
Asimismo, la expresión de la eNOS en las células endoteliales no mostró cambios luego de dos días de tratamiento con fenofibrato, pero se incrementó en un 41% luego de siete días. Por el contrario, no se observaron cambios luego de dos y siete días en el grupo placebo.
Por último, los autores analizaron las correlaciones potenciales de la DDE. Luego de dos días de tratamiento, el cambio en la DMF de la arteria humeral en respuesta al fenofibrato sólo tuvo relación con el cambio en el nivel de colesterol total; al tomar en cuenta las modificaciones en el colesterol total, el efecto sobre la DMF humeral se volvió no significativo. Luego de siete días, el cambio en la DMF humeral en respuesta al fenofibrato tuvo relación con modificaciones en los valores de presión arterial sistólica y diastólica. Sin embargo, un análisis de regresión lineal múltiple reveló que el tratamiento con fenofibrato afectó significativamente el cambio en la DMF humeral, pero no afectó la presión arterial sistólica y diastólica. Asimismo, en un subgrupo de participantes apareados según la DMF basal, el cambio en la DMF humeral a lo largo del tiempo siguió siendo significativamente mayor en el grupo tratado con fenofibrato, respecto del grupo placebo.
Discusión
Los autores destacan que los resultados del estudio han demostrado por primera vez que el tratamiento con fenofibrato mejora la DDE en adultos normolipidémicos de edad mediana y avanzada, y que esta mejora tiene que ver con una reducción en el estrés oxidativo. Además, se señala que éste es el primer estudio en demostrar que el fenofibrato induce un incremento en la expresión de la eNOS en las células endoteliales de los seres humanos. Por lo tanto, estos hallazgos estarían indicando que la droga en estudio podría utilizarse como estrategia efectiva para tratar la disfunción endotelial vascular en personas de edad mediana o avanzada aun con niveles de lípidos plasmáticos normales.
Se sabe que el fenofibrato mejora la DDE en personas con diabetes mellitus tipo 2 e hiperlipidemia; los resultados del presente estudio extienden este hallazgo también a adultos saludables normolipidémicos. Además, los resultados coinciden con las observaciones realizadas en ensayos con animales. Es interesante destacar que las mejorías en la DMF humeral halladas en el presente trabajo fueron específicas del endotelio vascular, dado que el tratamiento con fenofibrato no produjo cambios en la dilatación independiente del endotelio.
Por otra parte, en el grupo tratado con fenofibrato se halló una disminución significativa en los niveles plasmáticos de LDLc oxidado, el cual constituye un marcador del estrés oxidativo sistémico. Esto coincide con los resultados de un ensayo previo llevado a cabo con pacientes con hipertrigliceridemia. En el presente estudio, se ratifican esos hallazgos al demostrar que la vitamina C, sustancia con actividad antioxidante, mejora la DMF humeral a nivel basal, pero no la afecta luego del tratamiento con fenofibrato. También en este caso los resultados coinciden con ensayos previos llevados a cabo con animales.
En el presente estudio, la expresión de la eNOS se incrementó en el grupo medicado con fenofibrato. Este hallazgo coincide con informes previos que señalaban que la droga es capaz de aumentar la expresión de dicha enzima en cultivos de células endoteliales y en la aorta de roedores. De todos modos, no es posible determinar a partir de estos datos si el incremento en la expresión de la eNOS genera un beneficio funcional, dado que el modelo de la DMF humeral no permite determinar en qué medida el óxido nítrico contribuye a la dilatación.
Aunque los valores de colesterol total y de LDLc disminuyeron levemente con el tratamiento, las mejorías en la DMF humeral a los siete días no tuvieron correlación con los lípidos plasmáticos. En este sentido, los resultados sugieren que la mejoría en la función endotelial luego de una semana de tratamiento con fenofibrato fue independiente de los cambios producidos en los lípidos plasmáticos, aunque no se puede descartar cierta influencia sobre la DMF humeral. También cabe la posibilidad de que la relación entre los cambios en la función vascular y en los lípidos plasmáticos obtenidos con el tratamiento con fenofibrato difiera en adultos normolipidémicos y en pacientes con hiperlipidemia. En pacientes con hipertrigliceridemia o diabetes mellitus, la mejoría en la DDE obtenida con fenofibrato ha sido asociada, por algunos autores, con reducciones en los niveles de lípidos. Por lo tanto, los resultados del presente trabajo son coherentes con el amplio abanico de observaciones postuladas sobre el tema en estudios anteriores.
Con respecto a la relación del fenofibrato con la presión arterial, la información disponible hasta el momento era contradictoria. En el presente estudio, aunque la presión arterial no se redujo significativamente con la terapia con fenofibrato, se observó una relación entre los cambios en la presión sistólica y diastólica y los cambios en la DMF humeral luego de 7 días de tratamiento en algunos sujetos. No obstante, un análisis de regresión indicó que la mejoría en la DMF humeral era independiente de los cambios en la presión arterial.
Se ha postulado que las acciones pleiotrópicas del fenofibrato están mediadas fundamentalmente por la activación del PPAR-alfa, factor de transcripción nuclear que incrementa la oxidación de los ácidos grasos y es capaz de suprimir el estrés oxidativo y las vías de señalización proinflamatorias. La actividad del PPAR-alfa no es fácil de evaluar en los seres humanos. No obstante, los resultados de ensayos realizados en animales permiten postular que los efectos del fenofibrato sobre el estrés oxidativo serían dependientes de su actividad sobre el PPAR-alfa. Por lo tanto, la activación del PPAR-alfa pudo haber contribuido a la mejoría en la DDE, la reducción en el estrés oxidativo y el incremento en la expresión de la eNOS en los participantes del presente estudio, aunque esto aún no ha podido ser comprobado en forma directa.
Asimismo, los efectos beneficiosos del fenofibrato también pueden ser el resultado de la reducción en la actividad de las vías de señalización proinflamatorias que ejerce el PPAR-alfa. En el presente estudio, el tratamiento con fenofibrato no redujo la concentración de proteína C-reactiva, aunque este marcador de inflamación no necesariamente está reflejando el estado inflamatorio vascular. Por lo tanto, es posible que la reducción en las vías de señalización proinflamatorias a nivel vascular generadas por la activación del PPAR-alfa haya contribuido a mejorar la función endotelial. La expresión del PPAR-alfa disminuye con la edad en numerosos tejidos, por lo que el uso de medicaciones como los fibratos podría ser de importancia para prevenir o tratar diversas disfunciones relacionadas con la edad.
El uso de hipolipemiantes en las personas normolipidémicas es controvertido, aunque estaría avalado por el hecho de que el nivel óptimo de LDLc es más bajo que el indicado por las normativas actuales y, por lo tanto, estos fármacos podrían ser utilizados para alcanzar este objetivo. Además, tanto las estatinas como los fibratos presentan beneficios pleiotrópicos más allá de su efecto hipolipemiante. Sin embargo, los efectos adversos potenciales de estas drogas hacen que su uso deba limitarse a poblaciones específicas con beneficios demostrados, tales como adultos normolipidémicos con niveles elevados de proteína C-reactiva o, posiblemente, personas de edad avanzada, además de los pacientes con dislipidemia clínica.
Conclusión
El presente estudio ha demostrado que el tratamiento a corto plazo con fenofibrato mejora la función vascular endotelial en adultos sanos normolipidémicos de edad mediana y avanzada. Las mejorías observadas en la DDE se deben, al menos en parte, a la reducción del estrés oxidativo vascular, y coinciden con la reducción concomitante del LDLc oxidado plasmático, el cual es un marcador del estrés oxidativo sistémico. Asimismo, las mejorías en la DDE no obtuvieron correlación con los cambios en los lípidos plasmáticos, pero se asociaron con un incremento en la expresión de la enzima eNOS. Por lo tanto, el fenofibrato tiene efectos pleiotrópicos más allá de su actividad sobre los lípidos. Estos efectos mejorarían la función vascular endotelial aun en personas normolipidémicas. En definitiva, el fenofibrato y otras estrategias asociadas con la vía del PPAR-alfa podrían tener resultados promisorios en el tratamiento de la disfunción vascular relacionada con la edad y en la prevención de la enfermedad cardiovascular.