EFECTOS DE LA AZACITIDINA ADMINISTRADA ANTES DEL TRASPLANTE DE PRECURSORES HEMATOPOYÉTICOS EN LA EVOLUCIÓN DE ENFERMOS CON SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

Seattle, EE.UU.: Los resultados globales del estudio retrospectivo sugieren que en comparación con la quimioterapia de inducción, la azacitidina previa al trasplante se asocia con menos toxicidad y con la misma evolución posterior al trasplante en los enfermos con síndromes mielodisplásicos.

Biology of Blood and Marrow Transplantation 18(8):1211-1218

Autores:
Gerds AT, Gooley TA, Scott BL

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Washington School of Medicine

Título original:
Pretransplantation Therapy with Azacitidine vs Induction Chemotherapy and Posttransplantation Outcome in Patients with MDS

Título en castellano:
Terapia con Azacitidina en Comparación con la Quimioterapia de Inducción Previa al Trasplante y Evolución Postrasplante en Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.87 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Oncología  Trasplantes  Anatomía Patológica  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Epidemiología  Farmacología  Genética Humana  Geriatría  Hematología  Infectología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de enfermedades clonales de los precursores mieloides, con historia natural muy variable. La expresión clínica de los SMD es diversa, desde trastornos que permanecen asintomáticos durante varios años hasta la enfermedad que evoluciona rápidamente a leucemia mieloide aguda (LMA). La mediana de la supervivencia está entre 5.7 años en los enfermos con enfermedad de bajo riesgo según el International Prognostic Scoring System (IPSS) y 0.4 años en los pacientes con SMD de alto riesgo al momento del diagnóstico. Aunque la única opción curativa es el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (TAPH), la recidiva posterior al trasplante es frecuente en los enfermos con SMD de alto riesgo. En este contexto es posible que la terapia citorreductora (TCR) antes del trasplante mejore la evolución.
Los SMD se presentan esencialmente en los sujetos de edad avanzada, quienes por lo general padecen otras enfermedades intercurrentes, de forma tal que los tratamientos intensivos no suelen ser posibles. Aunque varios grupos demostraron la eficacia de la quimioterapia de inducción (QI) antes del TAPH, en términos de la reducción del riesgo de recurrencia y la mejora evolución, la QI se asocia con importante morbilidad y mortalidad.
Los azanucleósidos –azacitidina y decitabina– generan poca toxicidad y prolongan el período hasta la progresión a LMA; en los enfermos con SMD podrían ser una alternativa a la QI como modalidad de citorreducción, previa al TAPH. En el presente estudio retrospectivo, los autores compararon la utilidad del tratamiento con azacitidina antes del trasplante respecto de la QI en términos de la evolución posterior al TAPH en pacientes con SMD avanzados.
Pacientes y métodos
Fueron incluidos 68 enfermos con SMD avanzado o LMA que evolucionó a partir de SMD (LMA transformada [LMAt]), sometidos a TAPH entre 2004 y 2010. Se incluyeron los pacientes que habían recibido otros agentes quimioterápicos antes de la azacitidina pero se excluyeron los sujetos tratados con otros agentes antineoplásicos luego de la administración de azacitidina y antes del TAPH. La cohorte histórica de control estuvo integrada por 33 enfermos con SMD avanzados o con LMAt sometidos a QI antes del TAPH entre 1992 y 2002.
Los enfermos tratados con azacitidina (n = 35) fueron de más edad que los controles (mediana de 60 y 47 años, respectivamente); la mediana entre el diagnóstico y el TAPH fue similar en los dos grupos. El número de enfermos con SDM avanzado/LMAt fue mayor en el grupo sometido a QI. En cambio no se registraron diferencias entre los grupos en el recuento de mieloblastos en la médula ósea, al momento del trasplante.
La azacitidina se administró en dosis de 75 mg/m²/día entre los días 1 a 7 de cada ciclo de 28 días; se indicó como mínimo un ciclo antes del TAPH, con una mediana de 3 (1 a 11). La mayoría de los enfermos tratados con QI recibieron citarabina durante siete días y una antraciclina por tres días. Otros esquemas consistieron en topotecán y citarabina (21%), dexametasona, citarabina, tioguanina, etopósido y daunorrubicina (12%), fludarabina, citarabina, filgrastim (3%) y citarabina en dosis altas (3%); la QI se aplicó entre 1 y 6 meses (mediana de 2 meses) antes del TAPH.
Todos los enfermos del grupo control recibieron terapia de acondicionamiento con dosis altas; lo mismo ocurrió en el 40% de los enfermos tratados con azacitidina, en tanto que el 60% restante recibió acondicionamiento de intensidad reducida (p < 0.001). Un total de 29 enfermos recibieron precursores hematopoyéticos de hermanos HLA compatibles y 30, de dadores no relacionados; esta última situación fue más frecuente entre los enfermos tratados con azacitidina (p = 0.002). Cinco enfermos recibieron precursores hematopoyéticos HLA no compatibles o parcialmente compatibles de dadores no relacionados, tres pacientes recibieron células de cordón umbilical y un sujeto recibió progenitores de un dador relacionado HLA haploidéntico.
La profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (EIH) consistió en metotrexato por vía intravenosa y ciclosporina en 28 enfermos, metotrexato más tacrolimus en 15 pacientes, ciclosporina más mofetil micofenolato en 19 enfermos y otros esquemas en los restantes seis pacientes. La EIH aguda se trató con metilprednisolona en dosis de 1 o 2 mg/kg/día, según la gravedad. Los pacientes recibieron profilaxis antimicrobiana con aciclovir, una fluoroquinolona y fluconazol o voriconazol. No se administró rutinariamente factor estimulante de colonias de granulocitos. Los enfermos recibieron trimetoprima/sulfametoxazol o dapsona para la prevención de la infección por Pneumocystis jirovecii. En todos los pacientes se vigiló en forma activa la reactivación de la infección por citomegalovirus.
El criterio primario de valoración fue la supervivencia global (SG); los índices de recidiva, la mortalidad no relacionada con recurrencias (MnR), la supervivencia libre de recidivas (SLR) y la frecuencia de EIH fueron criterios secundarios de valoración. La recidiva se definió en presencia de células mieloides con anormalidades inmunofenotípicas en la citometría de flujo, en los pacientes con displasia o cuando se encontraron los mismos trastornos citogenéticos observados antes del TAPH. La SG y la SLR se estimaron con curvas de Kaplan-Meier; para las comparaciones entre los grupos se aplicaron modelos de regresión de Cox.
Resultados
La mediana del seguimiento luego del TAPH fue de 10.6 meses en los enfermos que recibieron azacitidina y de 95.9 meses en el grupo control. En ningún caso se registraron fracasos del injerto. La mortalidad a los 100 días fue de 29% en el grupo de tratamiento con azacitidina en comparación con 27% en el grupo de QI; la SG estimada al año fue de 57% y 36%, respectivamente. El riesgo de mortalidad posterior al TAPH fue 32% más bajo entre los enfermos que recibieron azacitidina (hazard ratio [HR] = 0.68; intervalo de confianza [IC] 95%: 0.35 a 1.30); después de considerar diversas variables de confusión, tales como el riesgo citogenético, el IPSS y el tipo de donante, el riesgo de moralidad se redujo en 13%; sin embargo, las diferencias no fueron significativas en ninguno de los casos. Los resultados fueron similares cuando se excluyeron del modelo los pacientes que evolucionaron de SMD a LMA (HR sin ajuste de 0.72; HR ajustado de 0.9).
Siete enfermos tratados con azacitidina fallecieron en remisión; las muertes fueron secundarias a infecciones y a insuficiencia de múltiples órganos, en algunos casos en presencia de EIH. Nueve pacientes del grupo de QI fallecieron sin indicios de SMD o LMA; las causas de la mortalidad fueron EIH asociada con infección o insuficiencia orgánica e infecciones. El 23% y 45% de los enfermos tratados con azacitidina y con QI, respectivamente, fallecieron como consecuencia de recidivas. El índice de MnR fue similar en los dos grupos, antes y después de considerar el riesgo citogenético, el IPSS y el tipo de dador. En el análisis con exclusión de los enfermos con transformación a LMA, el tratamiento con azacitidina se asoció con un aumento no significativo del riesgo de MnR.
El 29% y 39% de los pacientes tratados con azacitidina y con QI, respectivamente, presentaron recurrencias de la enfermedad después del trasplante. En un paciente de cada grupo, la enfermedad recidivó en el transcurso de los 30 días que siguieron al TAPH en tanto que dos sujetos de cada grupo presentaron recurrencias más de un año después del trasplante. La exposición a azacitidina antes del TAPH se asoció con un riesgo 66% más bajo de recurrencia en comparación con la QI (p = 0.04). Después de considerar el riesgo citogenético, el IPSS y el tipo de dador, el riesgo de recaídas siguió siendo 58% inferior en los sujetos tratados con azacitidina; aun así, las diferencias dejaron de ser significativas (p = 0.10).
El riesgo de recidiva también fue más bajo al excluir los pacientes con LMA; sin embargo se observó el mismo patrón al efectuar el ajuste según los factores de confusión (p = 0.05 y p = 0.11, respectivamente). El riesgo de recaída o muerte se redujo en 38% en los pacientes que recibieron azacitidina, en el modelo inicial y en 27% en el modelo con ajuste; las diferencias no fueron significativas en ninguno de los análisis.
El 71% y el 77% de los enfermos tratados con azacitidina y QI, respectivamente, tuvieron EIH aguda, de grado II a IV. La probabilidad de EIH se redujo en 33% en el primer caso, antes del ajuste, y en 40% en el modelo final (diferencias no significativas). Sólo el 6% de los enfermos asignados a azacitidina, en comparación con el 42% de los pacientes con QI, presentaron EIH aguda grado III o IV (odds ratio = 0.10; p = 0.004) en el modelo con ajuste. La frecuencia de EIH crónica fue de 32% y 42%, respectivamente.
Discusión
El TAPH sigue siendo la única opción terapéutica potencialmente curativa en los enfermos con SMD; sin embargo, no todos estos pacientes son aptos para el trasplante y la recidiva de la enfermedad, después de la intervención es una complicación habitual. En este contexto, diversos grupos utilizaron quimioterapia previa al trasplante, tal como se utiliza en los enfermos con LMA. Los azanucleósidos hipometilantes representan una alternativa interesante de TCR para los pacientes con SMD; sin embargo, los efectos sobre la evolución posterior al trasplante se conocen muy poco, en especial en comparación con la QI tradicional.
En la presente investigación se compararon dos cohortes de enfermos con SMD de riesgo elevado; en una de ellas, los pacientes fueron tratados con QI tradicional antes del trasplante, en tanto que los enfermos de la otra cohorte recibieron azacitidina, en lugar de la QI. Debido a que el estudio no fue aleatorizado y a que las cohortes recibieron el tratamiento en diferentes períodos, los resultados deben analizarse con cautela. Además, las características de los enfermos de las dos cohortes no fueron completamente homogéneas. Aun así, los resultados indican que la administración de azacitidina antes del TAPH se tolera bien y se asocia con una evolución posterior al trasplante semejante a la que presentan los enfermos que reciben QI tradicional. Más aun, la frecuencia de EIH tendió a ser inferior en los sujetos que recibieron azacitidina; el fenómeno fue particularmente notorio en el caso de la EIH grados III a IV y obedecería al menor daño tisular asociado con la azacitidina o a un efecto directo del fármaco. Los agentes hipometilantes ofrecen la ventaja adicional de reducir el índice de recidiva mediante la modulación epigenética. En conclusión, afirman los autores, los resultados del presente estudio avalan la utilización de los fármacos hipometilantes en los enfermos con SMD que serán sometidos a TAPH; en algunos aspectos, el abordaje sería más favorable que la QI tradicional. No obstante, se requieren más estudios para establecer pautas específicas en este sentido.