Introducción
La hipertensión arterial (HTA) esencial es un factor de riesgo fundamental para la mortalidad secundaria a enfermedades cardiovasculares. La patogenia de la HTA esencial es multifactorial y en los últimos años se ha puesto especial énfasis en el papel del endotelio. La función endotelial se deteriora progresivamente a medida que aumenta la presión arterial (PA). La disfunción endotelial puede estar determinada por factores genéticos y por el daño ocasionado por la PA elevada. Diversos estudios arrojaron resultados discutibles sobre la asociación entre los distintos factores de riesgo y la función endotelial. En este sentido, una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la inflamación, la disfunción endotelial, la activación del sistema nervioso simpático y el estrés oxidativo permitiría identificar los pacientes con HTA refractaria.
El óxido nítrico (NO) parece desempeñar un papel fundamental en la regulación de la enfermedad vascular. Tiene diversos efectos intracelulares que derivan en la relajación vascular, la regeneración endotelial, la inhibición de la quimiotaxis leucocitaria y la agregación plaquetaria. La disfunción endotelial se caracteriza por la alteración en la biodisponibilidad de NO. El estrés oxidativo participa en la fisiopatología de muchas enfermedades cardiovasculares como la HTA y parece responsable de la disfunción endotelial, aunque se desconoce si esto es causa o consecuencia de la HTA.
El nebivolol y el carvedilol son beta bloqueantes (BB) empleados en el tratamiento de la HTA. El primero es un BB de tercera generación con notables propiedades vasodilatadoras; su eficacia parece similar a la de otros BB, pero con mejor perfil de seguridad y tolerabilidad. El carvedilol, por su parte, a diferencia del nebivolol, además de bloqueante de los receptores beta-1, es antagonista no selectivo de los receptores alfa adrenérgicos. Sin embargo, también atenúa la disfunción endotelial tanto en modelos experimentales como en pacientes con enfermedad coronaria (EC). Las propiedades antioxidantes de carvedilol incluyen la menor formación in vitro de especies reactivas de oxígeno a partir de fuentes intracelulares como la mitocondria, incluso después de un tratamiento corto con dosis bajas.
Los nuevos datos referidos a un efecto vasodilatador de nebivolol no relacionado con el antagonismo de los receptores alfa parecen relacionarse con su mayor eficacia clínica respecto de otros BB; sin embargo, la asociación entre los efectos dependientes del endotelio y la disminución de la PA no está cabalmente comprendida. Los autores de este estudio analizaron los efectos del nebivolol y el carvedilol sobre los parámetros relacionados con el estrés oxidativo y la función endotelial en pacientes con HTA esencial.

Materiales y métodos
El estudio tuvo un diseño aleatorizado, a simple ciego. Fueron incluidos pacientes con HTA esencial no complicada, leve a moderada (PA diastólica < 110 mm Hg y PA sistólica < 180 mm Hg), sin tratamiento. Participaron 57 sujetos de ambos sexos, de 30 a 75 años, con función ventricular izquierda normal (fracción de eyección [FEVI] de 50% valorada por ecocardiograma) y sin tratamiento antihipertensivo previo. Los pacientes fueron seleccionados en el área cardiovascular del hospital de la Universidad de Chile, entre agosto de 2010 y enero de 2011. Fueron excluidos los individuos con ventana acústica inadecuada, PA diastólica > 110 mm Hg o PA sistólica > 180 mm Hg, HTA secundaria, signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, EC, valvulopatías, fibrilación auricular u otras arritmias, trastornos de la conducción auriculoventricular, bradicardia sinusal (50 latidos/minuto), insuficiencia renal, enfermedades del tejido conectivo, cáncer, enfermedades inflamatorias agudas o crónicas, antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, estenosis carotídea conocida, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia hepática (aumento de aminotransferasas por más del doble del límite superior normal), antecedentes de migrañas o cefaleas frecuentes, intolerancia a los BB, tratamiento con fármacos vasoactivos y otras razones definidas por los investigadores. El tratamiento se aleatorizó en la segunda visita, a las 2 semanas de la primera. Los participantes recibieron una dosis de 12.5 mg/día de carvedilol o de 5 mg/día de nebivolol, durante 12 semanas.
Se efectuaron evaluaciones ambulatorias de la PA de 24 horas. La función endotelial se evaluó mediante la dilatación mediada por flujo; se obtuvieron imágenes de ecografía en una sección longitudinal de 5 cm a 10 cm por encima del codo, en la arteria braquial derecha. Al mismo tiempo, se obtuvieron registros electrocardiográficos. Después de un minuto en el que se lograron imágenes basales (diámetro inicial), se insufló un manguito de presión de 50 mm Hg por encima de la PA sistólica durante 5 minutos; luego de su deflación, se determinó el diámetro de la arteria braquial. Después se obtuvieron imágenes de reposo a los 15 minutos. La dilatación independiente del endotelio se obtuvo mediante la administración sublingual de gliceril trinitrato en dosis de 0.3 mg. Las dilataciones mediadas por flujo y las inducidas por gliceril trinitrato se definieron por el máximo cambio porcentual en el diámetro de la arteria braquial.
Se hicieron ecocardiografías bidimensionales, en modo M y Doppler en todos los participantes. Los datos analizados correspondieron al promedio de 3 ciclos cardíacos; se calcularon los volúmenes ventriculares y la FEVI. Se obtuvieron 2 muestras de sangre de cada paciente, una al momento de la selección (día 0) y otra a las 12 semanas de tratamiento con carvedilol o nebivolol. Se estimaron los niveles de NO, como nitrito, un metabolito del NO, mediante transformaciones de nitrato (NO₃) a nitrito (NO₂); también, el estado antioxidante del plasma, mediante la determinación de la capacidad de reducción férrica (FRAP [ferric-reducing ability of plasma]); el glutatión reducido (GSH) y oxidado (GSSG), y se calculó el índice GSH/GSSG como un parámetro del estado redox intracelular. Asimismo, se analizó la peroxidación lipídica eritrocitaria y las concentraciones plasmáticas de 8-isoprostano, un biomarcador confiable de la peroxidación lipídica in vivo. Como grupo de referencia para establecer los valores normales de los parámetros bioquímicos se utilizó un grupo con PA normal, que participó de un estudio previo. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados
Los 44 participantes del estudio (31 hombres y 13 mujeres), con una media de edad de 43.3 años (intervalo: 41-81), fueron aleatorizados a recibir nebivolol (n = 21) o carvedilol (n = 23). No se observaron diferencias clínicas significativas entre los grupos de tratamiento, incluso los niveles de los moduladores de PA, como renina, aldosterona, endotelina-1, homocisteína, ácido fólico y vitamina B₁₂, resultaron similares.
Con ambos fármacos en estudio se observaron descensos significativos y similares en la PA sistólica: de 17.4 mm Hg con nebivolol y de 19.9 mm Hg con carvedilol (p < 0.01 respecto de los valores iniciales en ambos casos). También se verificaron disminuciones sustanciales de la PA diastólica (p < 0.01), de 13.7 y 12.8 mm Hg, respectivamente. No se detectaron eventos adversos graves durante los 3 meses de seguimiento.
En cuanto a la función endotelial, no se verificaron diferencias iniciales ni posteriores en los valores del diámetro de la arteria braquial entre ambos grupos de tratamiento. La administración de nebivolol y de carvedilol logró un aumento del 7.3% y del 8.1%, respectivamente, de la dilatación mediada por el endotelio, por hiperemia reactiva (p < 0.05). Sin embargo, la dilatación máxima mediada por nitroglicerina fue similar en ambos grupos de tratamiento.
Los pacientes tratados con carvedilol mostraron un descenso de 28.1% en los niveles de 8-isoprostano y una disminución de 23.6% en los de malondialdehído (MDA) eritrocitario (p < 0.05 en ambos casos). No hubo diferencias significativas en la peroxidación lipídica en los sujetos tratados con nebivolol. La FRAP y el índice GSH/GSSG mostraron aumentos de 31.5% y 29.6% respecto de sus valores iniciales en los pacientes que recibieron carvedilol; sin embargo, las diferencias no resultaron significativas en el caso del tratamiento con nebivolol. Por otro lado, las concentraciones de NO₂ no se modificaron con el uso de carvedilol, en tanto que con nebivolol aumentaron 61.2% (p < 0.05). Los parámetros referidos al estrés oxidativo (FRAP y GSH/GSSG) fueron inicialmente más altos en los pacientes hipertensos respecto de aquellos normotensos.

Discusión
El hallazgo principal del presente estudio confirmó que el efecto antihipertensivo de carvedilol y nebivolol responde a distintos mecanismos, más allá del antagonismo de los receptores beta. Mientras que nebivolol parece inducir vasodilatación mediante la vía del NO, carvedilol exhibe propiedades antioxidantes significativas. La reducción de la PA (sistólica y diastólica) fue similar con ambos fármacos, lo que coincide con resultados de estudios previos.
La función endotelial representa un sustituto valioso para la evaluación del impacto de las intervenciones terapéuticas y, al mismo tiempo, provee una oportunidad para elaborar nuevas estrategias de tratamiento. Tanto carvedilol como nebivolol incrementan la respuesta a la vasodilatación mediada por el endotelio, en tanto que, a los 3 meses, la vasodilatación mediada por nitroglicerina no se modificó. Estos hallazgos son congruentes con que la administración de carvedilol reduce la PA sistólica en pacientes con HTA esencial y EC, y con otros informes que señalan que el nebivolol incrementa significativamente la vasodilatación en el antebrazo en pacientes con HTA moderada.
Los resultados expuestos respaldan que estos BB poseen otras propiedades además de su antagonismo por los receptores beta. El nebivolol ejerce una actividad vasodilatadora mediada por NO, que tiene efectos positivos sobre el espesor y la rigidez de la capa íntima y media en carótida. También se detectaron acciones antiproliferativas, antiinflamatorias y antioxidantes de nebivolol y carvedilol, lo que contribuiría adicionalmente en el tratamiento de la HTA. Los parámetros referidos al estrés oxidativo se usaron para valorar el efecto pleiotrópico, para mejorar la función endotelial. Sólo después de la administración de carvedilol se lograron niveles menores de F2-isoprostano y MDA eritrocitario, y mayores de FRAP y GSH/GSSG, lo que implica menor estrés oxidativo sistémico en relación con el nebivolol. Estos hallazgos coinciden con otros previos acerca de las propiedades antioxidantes de carvedilol. Por otro lado, los niveles estimados de NO no se modificaron con carvedilol, pero aumentaron significativamente con nebivolol; este último parece estimular la síntesis endotelial de NO, lo que incrementa su biodisponibilidad en el endotelio, el músculo liso y las plaquetas que, a su vez, produce vasodilatación sostenida que reduce la resistencia periférica y la PA. El hallazgo de mayor estrés oxidativo y menos capacidad antioxidante en los pacientes hipertensos respecto de los normotensos ya fue señalado antes.
Como conclusión, los mecanismos antihipertensivos de los BB analizados comprenden, en el caso de nebivolol, su capacidad para aumentar la biodisponibilidad del NO, y en el de carvedilol, la de reforzar el sistema antioxidante. Se requieren más estudios que precisen los mecanismos moleculares subyacentes a estos efectos.