FUNDAMENTOS DE LAS VENTAJAS DEL USO COMBINADO DE VILDAGLIPTIN Y METFORMINA

Lund, Suecia: Vildagliptin y metformina presentan mecanismos complementarios de acción; la segunda parece amplificar los efectos del primero sobre las concentraciones de las hormonas incretinas.

Diabetes, Obesity and Metabolism 13(3):193-203

Autores:
Ahren B, Foley JE, Bosi E

Institución/es participante/s en la investigación:
Lund University

Título original:
Clinical Evidence and Mechanistic Basis for Vildagliptin's Action When added to Metformin

Título en castellano:
Datos Clínicos y Fundamentos Mecánicos de los Efectos de Vildagliptin cuando es Agregado a Metformina

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.77 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Farmacología  Endocrinología y Metabolismo  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
Vildagliptin se une a la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) en apenas una fracción de segundo, pero su clivaje en metabolitos inactivos demora alrededor de una hora, por lo que bloquea eficazmente la unión de los sustratos endógenos, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 [glucagon-like peptide 1]) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP [glucose-dependent insulinotropic polypetide]), evita su degradación por la DPP-4 y aumenta los niveles plasmáticos de estas incretinas. Este efecto se prolonga más allá del tiempo en que hay niveles plasmáticos detectables del fármaco. La administración de dos dosis diarias de vildagliptin mantiene elevados los niveles de GLP-1, tanto durante el día como durante la noche, y se duplican en el período posprandial.
Diversos estudios clínicos demostraron que vildagliptin produce disminuciones estadísticamente y clínicamente relevantes de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c), tanto por sus efectos sobre la glucemia en ayunas como sobre la posprandial. Es eficaz como monoterapia y en combinación con metformina, tiazolidindionas (TZD), sulfonilureas (SU) e insulina.
Dada la amplia información relacionada con su uso combinado con metformina, se presenta esta revisión acerca de los fundamentos clínicos y mecánicos de esta asociación.

Estudios acerca del uso de vildagliptin en una o dos dosis diarias de 50 mg
Un pequeño estudio de fase II, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, de 12 semanas de duración, con una extensión de 40 semanas más, analizó la eficacia de 50 mg/día de vildagliptin o placebo como agregado a una dosis estable de metformina (de 1 500 a 3 000 mg/día). Los niveles iniciales de HbA_1c promediaron 7.6% en los pacientes asignados a vildagliptin y 7.8% en los que recibieron placebo. Los resultados indicaron una disminución inicial de la HbA_1c significativamente mayor con vildagliptin. Esta mejora del control glucémico podría explicarse por un aumento en la secreción de insulina y una reducción de su demanda, reflejados en la mayor sensibilidad a la insulina.
Un segundo estudio de fase III investigó los efectos de vildagliptin en dosis de 50 mg/día y 50 mg dos veces/día respecto de placebo como agregado a metformina (dosis estables > 1 500 mg/día) en pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2) con niveles de HbA_1c entre 7.5% y 11% (promedio: 8.3% en los pacientes asignados a placebo y 8.4% en los que recibieron vildagliptin). Ambas dosis lograron descensos más significativos de la HbA_1c en comparación con placebo; además, hubo disminuciones notables tanto en la glucemia en ayunas como posprandial relacionadas con la dosis, así como una mejora en la función de las células beta. Las disminuciones de la glucemia en ayunas comprobadas con la dosis de 50 mg/día de vildagliptin pueden deberse a la mejora del estado metabólico asociada con la mejor tolerancia a la glucosa, y con la dosis de 50 mg dos veces/día, a los niveles posprandiales más elevados de GLP-1 intacto. Este aumento estimula la secreción de insulina en relación con la glucemia y reduce los niveles de glucagón, lo que a su vez disminuye la producción endógena de glucosa. Aún es motivo de controversia el papel que desempeñan otros péptidos, como el sustrato de la DPP-4 (por ejemplo, GIP) en los efectos terapéuticos de vildagliptin, aunque seguramente es menos importante que el de GLP-1.
Otro estudio de fase III comparó la utilización de 50 mg dos veces/día de vildagliptin con 30 mg/día de pioglitazona, como agregado a metformina (> 1 500 mg/día). En un análisis intermedio quedó demostrada la no inferioridad de vildagliptin respecto de pioglitazona; si bien pioglitazona logró descensos más pronunciados en la glucemia en ayunas, también se asoció con un aumento ponderal significativo. A las 52 semanas, se observó un deterioro del control glucémico con ambos tratamientos. Al igual que las TZD, vildagliptin disminuye la velocidad de la lipólisis en ayunas, lo que permite una mejor oxidación de la glucosa, seguramente por la menor acumulación de triglicéridos en el tejido muscular y hepático; sin embargo, con las TZD, la reducción de la lipólisis deriva en un incremento de los depósitos de grasas. La diferencia puede responder a la mayor movilización de oxidación de grasas durante las comidas que se da con vildagliptin, lo que también explicaría los distintos efectos sobre el peso. En cuanto a esto último, vildagliptin también reduce la absorción de lípidos, lo que se refleja en la menor proporción de triglicéridos en los quilomicrones.
Dos estudios de no inferioridad compararon 50 mg dos veces/día de vildagliptin con glimepirida (hasta 6 mg/día) o gliclazida (hasta 320 mg/día) como agregado a metformina (> 1 500 mg/día). Los valores medios iniciales de HbA_1c fueron algo menores en el primero (7.3%) que en el segundo (8.5%). Un análisis intermedio a las 52 semanas demostró la no inferioridad de vildagliptin respecto de glimepirida en términos de reducción de los valores de HbA_1c; las mayores reducciones se vieron en aquellos participantes con niveles iniciales > 8%. Glimepirida se asoció con aumento de peso, no así vildagliptin, y este último se vinculó con mejoras en los niveles de lípidos y una frecuencia 10 veces menor de episodios de hipoglucemia.
A las 104 semanas, se observó un deterioro del control glucémico, tanto con vildagliptin como con glimepirida, aunque las respuestas iniciales fueron significativamente más prolongadas con el primero. Esto sugiere un peor deterioro con la SU, lo que coincide con el hallazgo del empeoramiento de la resistencia a la insulina. Aunque las excursiones glucémicas prandiales disminuyeron en forma similar con vildagliptin que con glimepirida, la insulinemia prandial aumentó en mayor medida con esta última; además, se observó que la secreción prandial de glucagón se redujo con vildagliptin y aumentó con glimepirida. Las diferencias en cuanto al peso y a los episodios de hipoglucemia se mantuvieron a lo largo de las 104 semanas.
En el estudio que comparó vildagliptin con gliclazida como agregado a metformina, los valores iniciales de HbA_1c eran de 8.5%. Vildagliptin demostró su no inferioridad respecto de gliclazida, tanto en términos de niveles de HbA_1c como de glucemia en ayunas. Probablemente, por los elevados niveles iniciales de HbA_1c, la incidencia global de hipoglucemias fue baja. Se detectó un leve aumento ponderal en los sujetos tratados con gliclazida.
Las diferencias entre vildagliptin y las SU en términos de hipoglucemia y peso se relacionan con sus efectos sobre las células de los islotes. Vildagliptin aumenta la sensibilidad a la glucosa tanto de las células beta como de las alfa, las SU estimulan la secreción de insulina independientemente de los niveles de la glucemia y permiten la secreción inadecuada de glucagón en los pacientes hiperglucémicos, pero la impiden durante la hipoglucemia. Es así que los efectos de las SU favorecen la hipoglucemia, lo que deriva en conductas defensivas que llevan al aumento de peso, como se describió en el Diabetes Control and Complications Trial.

Otros estudios
Dos estudios recientes señalaron que la combinación de vildagliptin (50 mg dos veces/día) con dosis bajas de metformina (500 mg dos veces/día) podría ser más eficaz que la metformina sola en dosis más elevadas (1 000 mg dos veces/día), con mejor tolerabilidad gastrointestinal. Asimismo, un trabajo que comparó 100 mg/día de vildagliptin con TZD como agregado a metformina informó una tolerabilidad similar, pero con un leve aumento ponderal en relación con la TZD y una leve disminución con vildagliptin.

Resumen y discusión
Si bien existe mucha información respecto de los mecanismos subyacentes a los efectos de vildagliptin al agregarse a un tratamiento con metformina, aún quedan varias cuestiones por dilucidar. En primer lugar, no está establecido que el GLP-1 sea el único mediador de los efectos de vildagliptin al combinarse con metformina, ni el más importante. En segundo lugar, las similitudes y diferencias entre los distintos inhibidores de DPP-4 no fueron profundamente analizadas y, generalmente, se asume que sólo se refieren a su potencia y a características farmacocinéticas. Sin embargo, presentan diferencias relacionadas con la unión a DPP-4 que podrían tener relevancia clínica, por ejemplo, vildagliptin y saxagliptin forman uniones covalentes con la DPP-4, mientras que sitagliptin, alogliptin y linogliptin son inhibidores competitivos. Pese a esto, la eficacia de diversos inhibidores de la DPP-4 (comparados directamente en un solo estudio) en las dosis habituales parece ser semejante. Como era de esperar, hubo mejores resultados en pacientes con niveles iniciales de HbA_1c más elevados, y el deterioro en el control glucémico se acentuó con el tiempo, lo que reflejaría la progresión de la DBT2.
Finalmente, aún no se conoce cabalmente el mecanismo por el cual la metformina influye en los efectos del inhibidor de la DPP-4. Se ha señalado que metformina aumentaría los niveles plasmáticos de ambas hormonas incretinas y los efectos de la inhibición de la DPP-4, elevando los niveles de GLP-1, pero no de GIP. Otros informes sugieren que metformina inhibiría la actividad de la DPP-4; sin embargo, la disminución de la actividad de la DPP-4 podría responder al mejor control metabólico, ya que también se observó con otros hipoglucemiantes. Igualmente, parece poco probable que el efecto inhibidor de la metformina sobre la DPP-4 en pacientes tratados con vildagliptin cumpla algún papel significativo en el aumento adicional de las concentraciones de GLP-1. En este sentido, los autores encontraron que el aumento de GLP-1 inducido por vildagliptin es mayor en presencia de metformina, mientras que los efectos sobre el GIP son menores. Esto explicaría que los efectos de vildagliptin sobre las células alfa fuesen más pronunciados en pacientes tratados con metformina que en aquellos que no la reciben.

Conclusión
La combinación de vildagliptin y metformina se presenta como excelente, dados sus mecanismos de acción complementarios, así como el efecto amplificador de las acciones de vildagliptin por parte de metformina para aumentar los niveles de GLP-1 (pero no de GIP). Como agregado a metformina, vildagliptin mejora el control glucémico sin provocar el aumento ponderal visto con las TZD y sin el incremento ponderal y mayor frecuencia de hipoglucemias observados con las SU.