EL PRAMIPEXOL Y LA LEVODOPA DE LIBERACIÓN DUAL PRESENTAN EFICACIA SIMILAR EN EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE PIERNAS INQUIETAS

Zurich, Suiza: En este estudio cruzado se comparó de manera directa la eficacia del pramipexol con la de la levodopa de liberación dual con benserazida en pacientes con síndrome de piernas inquietas tratados por primera vez, sin encontrarse diferencias entre ambos fármacos.

Swiss Medical Weekly 141

Autores:
Bassetti CL, Bornatico F, Mathis J

Institución/es participante/s en la investigación:
University Hospital Zurich

Título original:
Pramipexole versus Dual Release Levodopa in Restless Legs Syndrome: A Double Blind, Randomised, Cross-Over Trial

Título en castellano:
Pramipexol Contra Levodopa de Liberación Dual en el Síndrome de Piernas Inquietas: un Ensayo Cruzado, a Doble Ciego y Aleatorizado

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.63 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Neurología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Salud Mental

Introducción
El síndrome de piernas inquietas (SPI) es el trastorno del movimiento más común y uno de los trastornos del sueño más frecuentes, que afecta entre el 2% al 10% de la población. El International Restless Leg Syndrome Study Group ha publicado una descripción de los criterios de diagnóstico y una escala de la gravedad de los síntomas para esta afección (la IRLS). El índice de movimientos periódicos de las extremidades por hora de reposo en la cama (IMPE; sin distinguir entre estados de vigilia o sueño) es útil para indicar la eficacia del tratamiento, ya que los movimientos durante el sueño afectan al 80% de los pacientes con SPI. Los fármacos que afectan al sistema dopaminérgico son actualmente los fármacos de elección para el tratamiento del SPI. La eficacia del precursor de la dopamina, la levodopa, ha sido bien establecida.
El pramipexol (PPX) es un agonista dopaminérgico no ergolínico. Tiene alta selectividad por el subtipo D_3/2 de la familia de receptores D2. Su utilidad ha sido demostrada para tratamientos de largo y corto plazo. Pero existen pocos trabajos que comparen la levodopa con los agonistas dopaminérgicos. Se ha comprobado que la pergolida reduce el IMPE y otros síntomas de SPI, y que la cabergolina reduce el puntaje total en la IRLS, cuando se compara su eficacia con la de la levodopa. Sin embargo, la tolerancia a la levodopa ha resultado ser mayor que a la cabergolina, aunque se ha demostrado que produce un incremento en los síntomas.
Los objetivos planteados por los autores de este estudio fueron comparar la sustancia PPX con la levodopa de liberación dual con benserazida (L/B) en el tratamiento del SPI, utilizando medidas objetivas, escalas de apreciación homologadas y medidas de calidad de vida para estimar los resultados. La hipótesis por tratar fue que el PPX no es inferior a la L/B en el tratamiento de SPI. La levodopa en forma de L/B fue elegida por presentar menores riesgos de incremento de los síntomas. Ya que los efectos de ambos agentes respecto del placebo se encuentran claramente demostrados, se optó por realizar un estudio cruzado.
Métodos
El trabajo se llevó a cabo en 6 centros de estudio del sueño certificados (en Zurich, Berna, Basilea, Zurzach y Lugano). Se seleccionaron personas de entre 25 y 85 años que cumplieran con los criterios clínicos para el diagnóstico de SPI idiopático (presentar los síntomas casi todos los días y un IMPE mayor a 6) y que no hubiesen sido tratados anteriormente con sustancias dopaminérgicas (eran pacientes de novo).
Se administró una cápsula de PPX 0.25 mg o de L/B 125 mg por vía oral, en una toma vespertina por día. Esa dosis fue ajustada cada 3 o 5 días durante un período de 2 semanas hasta un máximo de 3 cápsulas por día (0.75 mg o 375 mg respectivamente para cada fármaco) de ser necesario. El protocolo de ensayo cruzado fue el siguiente: luego de las 2 semanas de pesquisa, los pacientes seleccionados para continuar fueron asignados de manera aleatoria y a doble ciego para recibir uno de los agentes por un período de 4 semanas (período 1); luego de 2 semanas de reposo, se inició otro período de 4 semanas en el que se les administró la otra sustancia (período 2); el estudio terminó con una etapa de seguimiento de 2 semanas.
La variable de eficacia principal fue el IMPE, medido en 3 noches consecutivas tomando en cuenta solo los momentos que los pacientes pasaban en cama con la luz apagada. Se utilizaron para ello registros por actigrafía. La gravedad de los síntomas se midió con la escala IRLS y escalas visuales analógicas. También se obtuvieron medidas de la calidad de vida y de somnolencia durante el día utilizando la escala SF-36, la escala de somnolencia de Epworth, la Clinical Global Impression (CGI) y la escala hospitalaria de ansiedad y depresión (HADS). En el análisis de estos resultados, se utilizaron los datos de aquellos pacientes que completaron el protocolo (n = 39).
La inocuidad fue registrada de acuerdo con el tipo y frecuencia de los eventos adversos. Se incluyó una lista de verificación de 10 reacciones adversas potenciales, necesidad de domperidona (consumo total), análisis por laboratorio y medición de signos vitales. En el análisis de estos resultados, se utilizó la población de todos aquellos pacientes que se intentó tratar (n = 67).
Se realizaron ANCOVA para los factores “tratamiento”, “secuencia”, “secuencia del individuo” y “período”, utilizando los valores basales como covariable. También se utilizó el ANCOVA para analizar los datos de IRLS y parámetros secundarios. Cuando no se cumplieron los supuestos del modelo, se utilizó la prueba por rangos de Wilcoxon.
Resultados
Las dosis promedio fueron de 0.49 mg con PPX y 192/48 mg con L/B. Se administró domperidona a 13 pacientes durante el tratamiento con PPX y a 4 pacientes durante el de L/B.
El IMPE basal promedio fue comparable entre grupos (PPX = 21.5 + 14.9 [desviación estándar], L/B = 21.1 + 17.0). La reducción luego de la semana 4, al combinar ambos períodos de estudio, fue de 11.5 (+13.9) con PPX y de 7.7 (+9.5) con L/B. Se comprobó que la reducción del IMPE no fue menor con PPX que con L/B (p = 0.00015).
Los resultados de la IRLS mostraron una reducción de 7.2 (+9.5) con PPX y 4.0 (+7.5) con L/B. Un ANCOVA resultó en un p = 0.054, con una tendencia favorable al PPX. Tomando en cuenta solo los pacientes con síntomas basales graves a muy graves según la IRLS (n = 15), se encontró un efecto significativamente mayor del PPX (8.5 + 7.7) que de la L/B (4.3 + 5.4; p = 0.047). No se encontraron correlaciones significativas entre los resultados de IMPE e IRLS. Los síntomas medidos con la escala visual analógica mostraron, durante el día, una tendencia casi significativa (p = 0.05) a ser aliviados en mayor medida con PPX (-8.5 + 18.7) que con L/B (+1.8 + 23.3), pero no así durante la noche (PPX = -14.1 + 32.4; L/B = -18.5 + 28.3; p = 0.65). Los autores no hacen referencia a otros parámetros de eficacia secundarios con efectos significativos.
Durante los tratamientos con PPX se encontró una mayor incidencia de náuseas (31%), cefalea (17%) constipación (9%), vómitos (8%) y pesadillas (6%) que con L/B (17%, 11%, 5%, 3% y 3%, respectivamente). Con L/B se reportaron mayores proporciones de eventos asociados al SPI (22%) y mareos (17%) que con PPX (9% y 13%). Si bien los autores no mencionan análisis estadísticos, el tratamiento con L/B mostró un elevado “incremento” (definido como aumento en la intensidad o inicio más rápido de los síntomas, o síntomas en la otra pierna). Este pasó de 0 en estado basal a 8 y 7 en las semanas 2 y 4 respectivamente (con PPX los valores para los mismos momentos fueron 0, 3 y 2). No se registraron eventos adversos graves durante los períodos de tratamiento.
Los signos vitales y valores de análisis por laboratorio de los pacientes fueron en su mayoría normales y no cambiaron al finalizar el estudio.
Discusión
Este estudio es el primero en comparar directamente un agonista dopaminérgico no ergolínico con levodopa en un diseño cruzado y es el tercer estudio de comparación directa en SPI. La elección del IMPE como criterio de valoración principal era la práctica común al comienzo de la investigación. Además, la actigrafía es un método objetivo de la actividad motora de las piernas. La escala IRLS, utilizada aquí como criterio secundario, es el preferido en estudios sobre SPI de gran escala. La ausencia de una correlación entre el IMPE y la IRLS subraya la importancia de utilizar ambas variables en estudios para el tratamiento de SPI.

El presente trabajo comprobó que tanto PPX como L/B son eficaces de manera comparable en el tratamiento de pacientes con SPI de novo. Se encontró una mayor reducción de los valores de la IRLS en la subpoblación de pacientes con valores basales graves a muy graves bajo el tratamiento con PPX. Las mejoras tanto en el IMPE como en la IRLS debidas al tratamiento fueron relativamente modestas, aunque comprables con otros estudios semejantes que utilizaron pergolida, ropinirol y PPX. Esto puede tener varias razones. Primero, aquí solo se reclutaron pacientes de novo. Segundo, solo el 38% de estos presentaron síntomas graves a muy graves. Los trabajos a gran escala más recientes incluyen una mayoría de pacientes con síntomas moderados a graves y tienen muy pocos pacientes de novo.
Los resultados de las evaluaciones previas al tratamiento de otros criterios secundarios de eficacia mostraron características de la enfermedad moderadas. Como consecuencia, los cambios a la semana 4 fueron pequeños.
De manera general, tanto PPX como L/B fueron bien tolerados, y las frecuencias de eventos adversos fueron similares. Las reacciones adversas evidenciadas por el PPX y la L/B fueron de 59% y 61%, respectivamente, y comparables con estudios con pergolida (67%), ropinirol (45%) y cabergolina (55% a 67%). La incidencia inicial de náuseas bajo PPX fue mayor en este estudio (31%) que en previos (15% y 19%), y puede deberse a una dosis inicial mayor (0.25 mg contra 0.125 mg) y al período corto de ajuste de esta. Los resultados descriptos del incremento en los síntomas durante el tratamiento con L/B han sido documentados previamente, aunque un tratamiento de solo 4 semanas, como el de este estudio, puede ser muy corto para evaluar esta complicación.
Conclusión
Los autores dan por demostrado que el pramipexol y la levodopa de liberación dual son eficaces de manera comparable en el tratamiento de corto término de pacientes con síndrome de piernas inquietas idiopático leve.