Introducción
La tiroiditis de Hashimoto es la causa más frecuente de hipotiroidismo en las áreas sin deficiencia de yodo. Su prevalencia es mayor en sujetos ancianos. Se ha sugerido la existencia de una asociación entre esta enfermedad y el carcinoma papilar de tiroides (CPT), debido a la habitual detección de reordenamientos en el oncogén RET/PTC en sujetos con CPT; estas alteraciones genéticas también se han informado en pacientes con tiroiditis de Hashimoto sin signos de neoplasias. No obstante, los estudios en los que se señaló esta potencial asociación se han caracterizado por limitaciones metodológicas.
Asimismo, se admite la heterogeneidad de los criterios para definir la presencia de la tiroiditis de Hashimoto. En términos estrictos, el diagnóstico de la enfermedad se fundamenta en la histología, en el marco de la presencia de infiltración difusa de la glándula por linfocitos. Sin embargo, en los pacientes con CPT se describe también infiltración linfocitaria en ausencia de signos típicos de tiroiditis autoinmunitaria. Estos hallazgos se interpretan como posible consecuencia de la respuesta ante la liberación de antígenos tumorales por ruptura de los folículos normales.
En general, en la práctica clínica se realiza el diagnóstico de tiroiditis autoinmumitaria ante la detección de autoanticuerpos antitiroideos (AAAT) y del reconocimiento del hipotiroidismo. No obstante, se señala que algunos individuos con bocio nodular (BN) pueden presentar AAAT como expresión de tiroiditis focal, sin evolución hacia el hipotiroidismo clínico.
Se advierte que la progresiva reducción en la función tiroidea da lugar a un incremento de los niveles de tirotrofina (TSH). Dado que el riesgo de neoplasias tiroideas se eleva con el aumento de los niveles de TSH, se presume que esta alteración hormonal podría desempeñar un papel en la aparición de CPT en individuos con tiroiditis de Hashimoto con nódulos tiroideos.
En el presente análisis se presenta un estudio de la prevalencia de PTC en individuos con tiroiditis de Hashimoto nodular en comparación con sujetos con BN no de origen no autoinmunitaria.
Pacientes y métodos
Participaron 13 738 enfermos sometidos a una punción-aspiración con aguja fina (PAAF) de nódulos tiroideos fríos. La cohorte incluyó 9 824 pacientes no tratados y 3 914 individuos medicados con levotiroxina.
Se consideraron los pacientes con determinación de TSH, hormonas tiroides libres y AAAT (antitiroglobulina y antitiroperoxidasa) determinados al mismo tiempo que la PAAF. Se excluyeron los sujetos con enfermedad de Graves y aquellos con resultados no diagnósticos o indeterminados en la evaluación citológica. Se efectuó diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto nodular en los individuos con títulos de AAAT superiores a 100 UI/ml o con hipotiroidismo, o bien con anticuerpos positivos y patrón que sugiriera tiroiditis en el examen ecográfico.
En el subgrupo de pacientes que no recibía levotiroxina se realizó diagnóstico clínico de tiroiditis de Hashimoto nodular en el 9.1% de los casos, mientras que entre los sujetos tratados con este fármaco se efectuó el diagnóstico en el 16.3% de los enfermos.
La PAAF se llevó a cabo bajo guía ecográfica con obtención de material para efectuar tinciones de Papanicolaou y Giemsa por parte de un profesional entrenado. Los resultados se clasificaron de acuerdo con las recomendaciones de la British Thyroid Association. De los 13 738 pacientes, se identificó al menos un nódulo con citología benigna en 12 890 casos, mientras que en 848 enfermos se advirtió al menos una lesión con citología que sugirió o confirmó CPT. En este subgrupo de individuos con neoplasias se realizó tiroidectomía en 677 participantes, con confirmación de CPT (n = 666; 98.3%), cáncer medular de tiroides (0.4%), metástasis de cáncer de pulmón (0.2%) o adenomas foliculares (0.9%).
Todos los datos reunidos se procesaron mediante pruebas estadísticas descriptivas. Se aplicaron modelos de análisis multivariado con regresión logística binaria para la identificación de factores predictivos de CPT. Se definió como significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
La cohorte de 666 pacientes con CPT confirmado por histología incluyó 399 enfermos con BN y AAAT negativos, 155 participantes con BN y AAAT positivos y 112 sujetos con tiroiditis de Hashimoto nodular. La proporción de mujeres fue significativamente menor entre los pacientes con BN y AAAT negativos en comparación con los enfermos con BN y AAAT positivos o tiroiditis de Hashimoto nodular. Por otra parte, los participantes con tiroiditis de Hashimoto nodular se caracterizaron por ser significativamente más jóvenes que aquellos con BN. Asimismo, la prevalencia de metástasis ganglionares resultó más elevada en los individuos con tiroiditis de Hashimoto en comparación con aquellos con BN y AAAT negativos (p = 0.03). No se advirtieron diferencias entre los subgrupos en términos de la prevalencia de las variantes histológicas del CPT o el tamaño del tumor primario.
Se destaca que, entre los pacientes con tiroiditis de Hashimoto nodular, la frecuencia de CPT fue significativamente mayor que en los individuos con BN, tanto en presencia de AAAT (p = 0.005) como en su ausencia (p = 0.008). Del mismo modo, se verificó que los pacientes con tiroiditis de Hashimoto nodular presentaban títulos significativamente mayores de TSH en comparación con los individuos con BN con AAAT positivos o sin ellos.
Se reconoce que, independientemente del diagnóstico clínico, la prevalencia de CPT resultó más elevada entre los participantes con mayores títulos de AAAT en relación con aquellos con títulos reducidos o nulos (p < 0.001 para ambas comparaciones). Asimismo, los pacientes con altos niveles de AAAT tuvieron mayores concentraciones de TSH en comparación tanto con los sujetos con bajos títulos de AAAT (p < 0.001) como con anticuerpos negativos (p < 0.001). En este contexto, se aplicó un modelo de regresión logística binaria para la identificación de las variables asociadas de modo independiente con una mayor prevalencia de CPT. De acuerdo con los investigadores, la probabilidad de esta neoplasia se incrementó significativamente en función del mayor nivel de TSH sérica (odds ratio [OR]: 1.111 por cada µU/ml; intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.048 a 1.177) y de los títulos de anticuerpos antitiroglobulina (OR: 1.001 por cada U/ml; IC: 1.000 a 1.002). No se descubrió asociación significativa alguna entre los anticuerpos antitiroperoxidasa y la prevalencia de CPT.
En otro orden, los pacientes con tiroiditis de Hashimoto nodular que recibían levotiroxina se caracterizaron por niveles significativamente mayores de TSH sérica en comparación con los pacientes con BN con anticuerpos positivos o sin ellos. Se presume que esta diferencia fue atribuible a los diferentes propósitos del tratamiento con levotiroxina, ya que en los individuos con BN la meta de la terapia consiste en lograr niveles de esta hormona en el límite inferior normal, mientras que en pacientes con tiroiditis de Hashimoto se intenta corregir el hipotiroidismo con una TSH en el intervalo de valores normales.
Además, la prevalencia de CPT resultó significativamente más elevada en los individuos con tiroiditis de Hashimoto nodular en comparación con aquellos sujetos con BN. Sin embargo, no se identificaron diferencias en la proporción de CPT entre los pacientes con BN y AAAT positivos o negativos. Sin embargo, cuando se incluyeron sólo los individuos con niveles de TSH por debajo de la mediana de 0.90 µU/ml, no se advirtieron diferencias en la prevalencia de CPT entre los sujetos con tiroiditis de Hashimoto nodular, BN con AAAT positivos o BN con AAAT negativos.
Discusión
En el presente estudio se propuso como objetivo definir la potencial asociación entre la tiroiditis de Hashimoto y el CPT en una cohorte numerosa de pacientes con diagnóstico clínico de esta afección autoinmunitaria, en el marco de la confirmación citológica de la neoplasia. En esta serie de casos, el diagnóstico citológico de CPT se confirmó mediante histología en el 98.3% de los enfermos. No se reconocieron diferencias entre los distintos subgrupos en relación con las variantes histológicas del tumor o del tamaño de la lesión primaria. Se informó que la frecuencia de metástasis nodular fue significativamente mayor en los individuos con CPT con diagnóstico prequirúrgico de tiroiditis de Hashimoto nodular en comparación con aquellos con BN con AAAT negativos, en coincidencia con casuísticas previas.
En este análisis se demostró que la prevalencia de CPT en sujetos con tiroiditis de Hashimoto nodular fue significativamente superior que la informada en individuos con BN. Asimismo, se verificó una correlación acentuada con los niveles de TSH. Debido a que el diagnóstico clínico se fundamenta en la presencia de hipotiroidismo y en los anticuerpos circulantes, puede originarse confusión debido a que en pacientes con BN pueden confirmarse AAAT positivos en ausencia de infiltración linfocitaria de la glándula. Por consiguiente, los investigadores afirman que no parece posible evitar la superposición de los diagnósticos clínicos de tiroiditis de Hashimoto nodular y de BN en los pacientes eutiroideos con nódulos tiroideos y anticuerpos positivos. En el presente trabajo se diagnosticó tiroiditis de Hashimoto nodular en los sujetos con hipotiroidismo o niveles elevados de AAAT, así como en individuos eutiroideos con un patrón ecográfico característico de la enfermedad. En cambio, los pacientes eutiroideos con nódulos, AAAT positivos y sin signos ecográficos de tiroiditis, se incluyeron como enfermos con BN.
Se discutió acerca de la repercusión ya sea de la autoinmunidad por sí sola o bien del incremento de la TSH como factores que provocan mayor probabilidad de CPT. En el modelo de análisis multivariado por regresión logística binaria, el valor de TSH se consideró el factor asociado de forma más significativa con el CPT (OR: 1.111 por cada aumento de 1 µU/ml; p < 0.01). Mientras que los anticuerpos antitiroglobulina se correlacionaron con el CPT (OR: 1.001 por cada aumento de 1 U/ml; p = 0.01), no se reconoció una asociación entre los anticuerpos antitiroperoxidasa y esta neoplasia. Se advierte que, en pacientes con CPT, los anticuerpos antitiroglobulina podrían constituir ya sea la expresión de una tiroiditis de Hashimoto concomitante o bien una reacción ante la modificación estructural de la glándula en el contexto de la neoplasia. En función de los resultados de este análisis, los expertos proponen que estos anticuerpos podrían representar una reacción inmunitaria a las modificaciones antigénicas de la tiroglobulina en presencia del CPT, sin formar parte de la expresión de autoinmunidad.
Por otra parte, postulan que los mayores niveles de TSH incrementan la posibilidad de que los oncogenes con mutaciones desencadenen una neoplasia clínicamente detectable. El CPT se asocia con alteraciones genéticas que inducen la activación de vías de señalización de proteinquinasas activadas por mitógenos. Entre las mutaciones de mayor prevalencia se mencionan aquellas del gen BRAF y la reacomodación del gen RET/PTC, presentes en más del 70% de los sujetos con CPT. Se admite que los datos reunidos en este ensayo no permitieron establecer conclusiones acerca de la participación de la TSH en la inducción de las mutaciones, si bien esta hipótesis ha sido propuesta en modelos experimentales con roedores genomodificados.
Conclusiones
La tiroiditis de Hashimoto nodular se asocia con el incremento significativo de la prevalencia de CPT, que parece atribuible al aumento de los niveles de TSH. La terapia con levotiroxina podría vincularse con menor riesgo de cáncer en estos enfermos.