DETERMINAN LOS EFECTOS DEL FENOFIBRATO SOBRE LA PROTEÍNA C-REACTIVA

Birmingham, EE.UU.: El tratamiento con fenofibrato durante 3 a 12 semanas se asocia con la reducción significativa de los niveles de proteína C-reactiva (cambio de -28.8%); entonces, el fenofibrato representaría una excelente opción de terapia para los pacientes que no toleran las estatinas o la niacina.

Diabetology & Metabolic Syndrome 3-24

Autores:
Ye J, Kabagambe Edmon K

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Alabama at Birmingham

Título original:
Short-Term Effect of Fenofibrate on C-Reactive Protein: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

Título en castellano:
Efectos a Corto Plazo del Fenofibrato sobre la Proteína C-Reactiva: Metanálisis de Estudios Aleatorizados y Controlados

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.76 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Atención Primaria  Bioquímica  Cardiología  Diagnóstico por Laboratorio  Epidemiología  Genética Humana  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
Diversos estudios sugirieron que la reducción de la proteína C-reactiva (PCR), un factor predictivo de eventos cardiovasculares, se asocia con beneficios importantes. Por el momento, sin embargo, no se sabe si el efecto favorable observado tiene que ver con la disminución de la PCR o con la mejoría del perfil de lípidos. La concentración de la PCR está determinada por factores genéticos, por la edad, la raza, el sexo, el índice de masa corporal, el tabaquismo, el consumo de alcohol, la dieta y la exposición a polutantes, entre otros. En teoría, muchos de ellos pueden ser modificados de manera tal que representan objetivos terapéuticos apropiados. Al menos dos grupos mostraron que la actividad física, las modificaciones en la dieta y otros cambios favorables en el estilo de vida se asocian con la reducción de los niveles de la PCR. Cabe destacar, sin embargo, que el beneficio que se logra con cualquiera de estas intervenciones es de corta duración, porque no es común que los cambios en los hábitos se mantengan en forma sostenida.
En los pacientes que no modifican definitivamente su estilo de vida, el tratamiento farmacológico puede ser útil para descender la PCR. La rosuvastatina y la simvastatina son eficaces en este sentido. La niacina, el aceite de pescado y el fenofibrato, solos o en combinación, también se asocian con reducciones de la PCR. No obstante, añaden los expertos, los trabajos que evaluaron el efecto del fenofibrato en la disminución de la PCR mostraron resultados contradictorios, posiblemente como consecuencia de las muestras pequeñas y por la gran variación en la dosis y el tipo de preparado utilizado. Asimismo, el seguimiento ha sido sumamente variable de un trabajo a otro, desde sólo 3 semanas hasta años, en el Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD). Es posible que en los estudios de mayor duración también hayan sido influidos por otros factores, añaden los autores. Por último, en los trabajos que analizaron el efecto del fenofibrato sobre la PCR se incluyeron pacientes con niveles variables de la proteína. Un estudio sugirió que los sujetos con concentración basal más alta son los que presentan el mayor descenso en relación con el tratamiento.
El objetivo del presente metanálisis fue determinar los efectos del fenofibrato sobre la PCR y estimar la magnitud del efecto en los estudios a corto plazo (12 semanas o menos), ya que en ellos es menos probable la confusión por otros factores, por ejemplo, los cambios en la dieta o en el nivel de actividad física.
Pacientes y métodos
Se identificaron en PubMed los trabajos publicados entre 1966 y 2011. Se incluyeron los estudios clínicos aleatorizados que evaluaron el efecto del fenofibrato, administrado durante 3 a 12 semanas. Mediante una metodología estandarizada se recogió la información relevante de cada estudio; se tuvieron en cuenta el país en el que se llevó a cabo la investigación, el año de publicación, la dosis y la duración del tratamiento con fenofibrato, el número de pacientes estudiados y los cambios en los niveles de la PCR (media y error estándar [EE]) luego del tratamiento. En los estudios que no comunicaron los EE de la modificación de la PCR se aplicó la fórmula de Higgins y col., propuesta en el manual Cochrane para los metanálisis. Sobre la base del tamaño de la muestra de cada estudio (como peso o contribución a la totalidad) se calculó el coeficiente general de correlación (sumatoria ponderada de los coeficientes de correlación de todos los estudios).
Los gráficos de embudo (funnel plot), los diagramas de bosque (forest plot) y los análisis de sensibilidad se realizaron con un programa computarizado. También se aplicaron modelos de efectos aleatorios. La heterogeneidad entre los estudios se valoró con la Q estadística de Cochrane y con la I². La sumatoria de los efectos de todos los estudios se expresó como estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95% (IC) en los gráficos de forest. El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo. Se realizaron análisis de sensibilidad con la exclusión de cada uno de los trabajos en particular para conocer su influencia en los resultados generales.
Resultados
La búsqueda identificó 81 artículos; 14, con un total de 540 participantes, fueron aptos para el presente metanálisis.
La concentración promedio ponderada de la PCR antes y después del tratamiento con fenofibrato fue de 2.15 mg/l y de 1.53 mg/l (cambio de -28.8%). El tratamiento con este fármaco se asoció con disminuciones significativas de 0.58 mg/l de la PCR (IC: 0.36 a 0.84 mg/l; Figura 1). Se comprobó heterogeneidad importante entre los estudios (Q estadística = 64.5; p < 0.0001). La I² alta (79.8%) confirmó la necesidad de aplicar modelos de efectos aleatorios, señalan los autores.
Los estudios fueron realizados en diferentes países y abarcaron pacientes con niveles variables de la PCR. Por lo tanto, los trabajos se clasificaron según el origen: 7 fueron europeos; 4 se realizaron en los EE.UU. y 3 se llevaron a cabo en Asia. Las estimaciones generales para la reducción de la PCR fueron de -0.72 (IC: -1.01 a -0.42; p < 0.0001) en los estudios de Europa, de -0.61 (IC: -1.14 a -0.08; p = 0.02) en las investigaciones norteamericanas y de -0.30 (IC: -0.46 a -0.14; p = 0.0002) en los estudios de Asia.
En un modelo posterior sólo se incluyeron los trabajos que evaluaron pacientes con una concentración alta de PCR (> 2.0 mg/l). El tratamiento con fenofibrato se asoció con reducciones más importantes en los pacientes con niveles basales de la proteína > 2.0 mg/l. La estimación general para los 8 ensayos con estas características fue de -0.72 (IC: -1.12 a -0.32) mg/l en comparación con 0.58 (IC: 0.36 a 0.80) para las 14 investigaciones. El gráfico en embudo no reveló sesgos de publicación. Los análisis de sensibilidad mostraron que, al excluir cualquiera de los 14 estudios, las estimaciones persistieron en el espectro del IC del 95%.
Discusión
Los hallazgos del presente metanálisis confirmaron que el tratamiento con fenofibrato durante 3 a 12 semanas se asocia con la reducción significativa de los niveles de la PCR (descenso de 0.58 mg/l o del 28.8%). Sin embargo, la magnitud de la disminución fue muy variable de un estudio a otro (Q = 64.5; p < 0.0001). Al aplicar modelos de efectos aleatorios, la reducción general promedio fue de 0.58 mg/l, con un Z-score para el efecto total de 12.3 (p < 0.0001). Asimismo, el efecto del tratamiento dependió de la región en la que se llevó a cabo el estudio y de los niveles basales de la PCR. Sin embargo, ningún trabajo en particular contribuyó en forma desmedida en las estimaciones generales. Más aún, los resultados no se modificaron al clasificar los trabajos según su origen. Los hallazgos tampoco fueron afectados por el sesgo de publicación.
En concordancia con las observaciones del presente estudio, numerosos trabajos a corto plazo revelaron disminuciones significativas de la PCR en asociación con el tratamiento con fenofibrato. Igualmente, algunos ensayos sugirieron que el fenofibrato reduce la producción de citoquinas proinflamatorias por los monocitos. No obstante, señalan los expertos, algunos estudios a corto y a largo plazo (FIELD) mostraron un aumento de la PCR en asociación con el tratamiento. Aunque los motivos de las diferencias todavía no se comprenden, posiblemente tengan que ver con el escaso número de pacientes (por lo general, menos de 50) incluidos en algunos ensayos. La desventaja se superó en el presente metanálisis que consideró 540 sujetos de 14 estudios. Además, el cálculo del promedio ponderado brindó una estimación más precisa que la de cualquiera de los estudios por separado.
Asimismo, los sujetos fueron reclutados para el tratamiento sobre la base de los triglicéridos y si bien los pacientes con hipertrigliceridemia suelen tener PCR alta, este fenómeno no siempre sucede. En este contexto se añade un factor adicional de confusión, ya que los fármacos hipolipidémicos tienden a descender más la PCR en los sujetos con niveles basales por encima de 2 mg/l, mientras que podrían inducir aumento de la proteína en los pacientes con concentraciones basales muy bajas. De hecho, el análisis que sólo consideró los estudios con una PCR basal > 2.0 mg/l mostró una mayor disminución de este parámetro en comparación con el descenso en la totalidad de los trabajos.
La PCR disminuyó en forma semejante en los trabajos realizados en Europa y en Norteamérica; sin embargo, el descenso fue muy superior al encontrado en los trabajos de Asia. Aun así, las estimaciones generales mostraron una disminución de la PCR en relación con el tratamiento.
La dosis y el tipo de preparado (micronizado o no micronizado) utilizados en los estudios es otro factor que podría explicar las diferencias entre los trabajos; en la mayoría de los ensayos de corta duración se utilizaron 145 mg a 267 mg por día. Aunque las diferentes formulaciones se consideran farmacológicamente equivalentes, la adhesión y la respuesta pueden variar según el preparado utilizado. Además, la mayoría de los trabajos con fenofibrato no incluyó un grupo placebo. En el presente metanálisis sólo se incluyeron los estudios de 3 a 12 semanas de duración con el propósito de minimizar los posibles cambios de la PCR asociados con las modificaciones en otras características de los pacientes, por ejemplo, en el peso corporal.
En el JUPITER, que evaluó pacientes con niveles basales de PCR > 2.0 mg/l, la rosuvastatina, respecto del placebo, se asoció con un descenso de la PCR del 37%, mayor que el observado en la presente investigación. En otro estudio, sin embargo, el efecto del fenofibrato y de la simvastatina fue similar. Hasta tanto se disponga de trabajos comparativos directos, la rosuvastatina parece el fármaco de elección cuando el objetivo es disminuir la PCR. No obstante, las estatinas se asocian con efectos adversos; en los pacientes que no toleran las estatinas, la niacina o el aceite de pescado, el fenofibrato parece, entonces, una alternativa válida.
Conclusiones
El tratamiento a corto plazo con fenofibrato es eficaz para disminuir los niveles de la PCR; las estimaciones generales indicaron un descenso de 0.58 mg/ml. Los resultados son clínicamente relevantes especialmente en los pacientes que no toleran otras formas de terapia.