FARMACOCINÉTICA DE LA METFORMINA EN NIÑAS DE 9 AÑOS NO OBESAS Y SIN DIABETES

Barcelona, España: De acuerdo con los resultados de este análisis, la farmacocinética de la metformina en niñas no obesas y sin diabetes parece similar a la de los adultos.

Clinical Pharmacokinetics 50(11):735-738

Autores:
Sánchez-Infantes D, Díaz M, Ibáñez L

Institución/es participante/s en la investigación:
Hospital Sant Joan de Déu

Título original:
Pharmacokinetics of Metformin in Girls Aged 9 Years

Título en castellano:
Farmacocinética de la Metformina en Niñas de 9 años

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.19 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Medicina Farmacéutica  Atención Primaria  Bioquímica  Endocrinología y Metabolismo  Medicina Familiar  Pediatría

Introducción
La metformina (MET) es una biguanida que se recomienda como terapia de primera línea en la diabetes tipo 2 (DBT2), independientemente de la edad. Las niñas con bajo peso de nacimiento, que presentan un rápido catch-up del crecimiento en la infancia, tienden a desarrollar una pubertad normal pero temprana, con el consiguiente riesgo de menarca también temprana y consecuente baja estatura en la edad adulta. La resistencia a la insulina hiperinsulinémica parece ser un factor clave en estos eventos y el tratamiento con MET durante la pubertad es capaz de modificar esta secuencia, con prolongación del crecimiento puberal y aumento en la estatura final, retraso de la edad de la menarca y mejoría del estado endocrino metabólico. En estos casos, cada vez más se utiliza la MET en dosis entre 20 y 30 mg/kg/día. La farmacocinética de la MET se estudió en adultos sanos y en pacientes con DBT2.
Después de una dosis por vía oral, la biodisponibilidad de la MET es del 50% al 60%, la vida media (V_1/2) es de aproximadamente 4 horas, no se metaboliza y se excreta en la orina. La absorción intestinal, la captación hepática y la excreción renal de la MET están mediadas, en parte, por los transportadores de cationes orgánicos (TCO). Las variaciones genéticas en los TCO influyen sobre la respuesta clínica a la MET, pero tienen poco impacto sobre el perfil farmacocinético. La bibliografía disponible sobre la farmacocinética de la MET en niños consiste en un resumen con adolescentes obesos y diabéticos (12 a 16 años, peso promedio: 98 kg).
El objetivo de este estudio fue determinar la farmacocinética de la MET en niñas de 9 años, no obesas y sin diabetes.
Poblaciones y métodos
La población en estudio consistió en 6 niñas españolas (catalanas) menores de 10 años, sin obesidad (Z-score del índice de masa corporal < +2), con bajo peso de nacimiento (Z-score < -1.5 para la edad gestacional). Luego de la exclusión de insuficiencia renal y por pubertad precoz, se administró MET en dosis de 850 mg/día en una formulación oral de liberación inmediata en la cena (Tanner mamario: grado 2 a los 8 años, aumento en el tamaño ovárico y uterino en la ecografía, respuesta al agonista de la hormona liberadora de gonadotrofinas). La edad en la cual se comenzó el tratamiento con MET fue de 9 ± 0.1 años y la farmacocinética se evaluó 8 ± 2 meses después de iniciada la terapia. El día del estudio se les colocó a las participantes un catéter para la obtención de muestras de sangre. Las muestras se obtuvieron al inicio (a las 20, antes de una cena estándar) y luego cada 45 minutos durante 3 horas y, posteriormente, a las 4, 6, 8, 10 y 12 horas después de la administración de MET, mientras la mayoría de las niñas se encontraba durmiendo.
El esquema de obtención de muestras se basó en los estudios farmacocinéticos de los adultos que demostraron que las concentraciones séricas máximas (C_máx) se alcanzaron dentro de las 3 horas de la ingesta de la MET. Después de la obtención de la última muestra (a las 8), se sirvió el desayuno y se procedió al alta de las participantes. La glucosa se midió por el método de glucosa oxidasa, los niveles séricos de insulina en ayunas, por inmunoquimioluminiscencia; los coeficientes de variación intraensayo y entre los ensayos varió entre el 4% y el 8%. Las concentraciones séricas de MET se evaluaron por cromatografía de líquidos con espectrometría de masa en tándem. Se calcularon el área bajo la curva de concentración sérica/tiempo (ABC), la constante de la tasa de eliminación, la C_máx, el tiempo hasta alcanzar la C_máx (t_máx), la V_1/2, el volumen de distribución (Vd) y la depuración total (Dt). Los datos conjuntos se presentaron como media ± error estándar de la media.
Resultados
Una niña recibió una dosis relativamente baja de MET (425 mg; 13 mg/kg); otra, una dosis relativamente alta (37 mg/kg) debido a un peso relativamente bajo y, las 4 restantes, una dosis intermedia (21 a 29 mg/kg). La Figura 1 muestra los perfiles de las curvas concentración/tiempo en la participante que recibió la dosis más baja, en la que recibió la dosis más alta y los datos agrupados de las 4 restantes. En las 4 niñas que recibieron las dosis intermedias de MET
(21 a 29 mg/kg), las curvas de concentración-tiempo fueron similares, con un ABC promedio de 21 mg · h/l, una C_máx de 3 mg/l, un t_máx de 2.5 horas, una V_1/2 de 4 horas, un Vd de 111 l y una Dt de 20 l/hora. En la Tabla 1 se presentan los parámetros farmacocinéticos de estas 4 niñas que recibieron la dosis intermedia de MET. En las participantes que recibieron 850 mg de MET en la cena, las concentraciones séricas del fármaco fueron de 0.6 ± 0.1 mg/l
12 horas después de la ingesta.
Discusión y conclusiones
Según los autores, el presente es el primer informe que mostró los datos farmacocinéticos de la MET en niñas no obesas y sin diabetes de 9 años. La farmacocinética de la MET fue similar a la observada en los adultos. La V_1/2 de aproximadamente 4 horas es virtualmente idéntica a la de los adultos y a la de los adolescentes obesos con DBT2. La V_1/2 no es la tasa de eliminación real debido a que también refleja la tasa potencialmente lenta de la absorción cuando la MET se ingiere con la cena. En los niños, la V_1/2 real de la MET en el plasma puede ser más corta, posiblemente inferior a 2 horas, como en los adultos tratados con MET por vía intravenosa. La droga se absorbe en el intestino delgado, prácticamente no se une a proteínas y se elimina por secreción activa en la orina. La absorción y la depuración renal de la MET pueden modificarse por variaciones genéticas en los transportadores de captación hepática y renal como TCO1, TCO2 y TCO3 y por el transportador de extrusión de toxinas. La acidosis láctica es una complicación rara del tratamiento con MET en los adultos, especialmente en aquellos con insuficiencia renal. Sobre la base de los datos de pacientes ancianos con diabetes, algunos investigadores propusieron evitar concentraciones circulantes de MET superiores a 2.5 mg/l. En la población analizada en este estudio, los valores de C_máx se encontraron entre 2.5 y 3.3 mg/l en las niñas que recibieron la dosis intermedia de MET. Las niñas no obesas, sin insuficiencia renal, parecen tolerar bien la terapia a largo plazo con MET y ser resistentes a la aparición de acidosis láctica relacionada con la MET. Se informó previamente que la ingestión no intencional de MET en hasta 196 mg/kg en niños sanos no afectó los niveles circulantes de glucosa o lactato.
La farmacocinética de la MET en niñas no obesas y sin diabetes fue similar a la de los adultos. Con los datos farmacocinéticos existentes y la experiencia a largo plazo, la administración de MET en un grupo seleccionado de niños sin insuficiencia renal, en dosis entre 20 y 30 mg/kg es segura y eficaz.