DETERMINAN LA INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO CON METFORMINA SOBRE LA INCIDENCIA DEL SÍNDROME DE HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA EN PACIENTES CON SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS

Catanzaro, Italia: En las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos y riesgo alto de presentar síndrome de hiperestimulación ovárica en el contexto de la fertilización in vitro con estimulación con gonadotrofinas, el tratamiento con metformina reduce significativamente el riesgo de la complicación al modular la respuesta ovárica.

Fertility and Sterility 96(6):

Autores:
Palomba S, Falbo A, Cittadini E

Institución/es participante/s en la investigación:
University "Magna Graecia"

Título original:
Metformin Reduces Risk of Ovarian Hyperstimulation Syndrome in Patients With Polycystic Ovary Syndrome During Gonadotropin-Stimulated in Vitro Fertilization Cycles: A Randomized, Controlled Trial

Título en castellano:
La Metformina Reduce el Riesgo de Síndrome de Hiperestimulación Ovárica en Pacientes con Síndrome de Ovarios Poliquísticos durante los Ciclos de Fertilización in Vitro con Estimulación con Gonadotrofinas: Estudio Aleatorizado y Controlado

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.52 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina Reproductiva  Obstetricia y Ginecología  Anatomía Patológica  Bioquímica  Diabetología  Diagnóstico por Imágenes  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Farmacología  Medicina Farmacéutica

Introducción
A pesar de los importantes avances en la prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), la incidencia del trastorno ha aumentado en forma considerable en los últimos años. La incidencia global estimada de SHO es de aproximadamente 10% y, en alrededor del 2% de los casos, el trastorno puede poner en peligro la vida. La frecuencia de infertilidad no se ha modificado significativamente en los últimos años, de modo tal que la mayor incidencia de SHO obedecería esencialmente a dos factores: a la mayor utilización de técnicas de reproducción asistida y al uso más frecuente de fármacos para la estimulación ovárica.
El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) aumenta sustancialmente el riesgo de SHO; en estas pacientes, los protocolos convencionales de hiperestimulación ovárica se han asociado con índices sumamente altos de desarrollo folicular excesivo y con una mayor incidencia de SHO.
Los anticonceptivos orales, el acetato de leuprolide, la metformina, la hormona de crecimiento, la dexametasona, la aspirina en dosis bajas y los agonistas dopaminérgicos son algunas de las opciones farmacológicas que se han propuesto para evitar el SHO. Sin embargo, la eficacia de ninguna de ellas ha sido confirmada para prevenir el síndrome en las pacientes con riesgo elevado, sometidas a estimulación ovárica.
La metformina es un fármaco que aumenta la sensibilidad a la insulina, frecuentemente utilizado en los enfermos con diabetes tipo 2. Asimismo, en las mujeres con SOP, la metformina modifica la morfología de los ovarios y mejora los niveles intraováricos de andrógenos. Un metanálisis reciente de estudios aleatorizados y controlados con placebo reveló que la terapia con metformina reduce sustancialmente el riesgo de SHO. Los resultados se obtuvieron a partir de la revisión de 4 trabajos clínicos que abarcaron a 449 pacientes con SOP, sometidas a técnicas de fertilización in vitro (FIV). Sin embargo, ninguna de las investigaciones tuvo por objetivo principal determinar la incidencia o el riesgo de SHO en asociación con la FIV; tampoco se seleccionaron enfermas con riesgo especialmente alto de presentar SHO. Por lo tanto, el propósito del presente estudio fue determinar los efectos de la metformina sobre la frecuencia de SHO en enfermas con SOP y riesgo alto de SHO, tratadas con gonadotrofinas en el contexto de la FIV.
Pacientes y métodos
Entre 2009 y 2010, fueron reclutadas 120 pacientes infértiles con SOP; todas tenían antecedente de cancelación de un ciclo previo de FIV por presentar riesgo alto de SHO o antecedente de SHO moderado o grave en el ciclo previo de FIV. Con la finalidad de reducir el sesgo asociado con las diferencias en los protocolos de FIV, solo se estudiaron aquellas mujeres que habían recibido agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH-a) de acción prolongada en la mitad de la fase lútea y que habían sido sometidas a protocolos de estimulación con gonadotrofinas en dosis descendentes, con una dosis inicial de 225 UI por día. Se excluyeron a las pacientes con niveles basales de FSH > 10 UI/l, > 35 años, con un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m² o con otras enfermedades relevantes. Tampoco se incluyeron a las enfermas con hipotiroidismo, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing o la forma no clásica de hiperplasia adrenal congénita, entre otros criterios de exclusión.
Se tuvieron en cuenta la edad y la duración de la infertilidad, el puntaje modificado Ferriman-Gallwey y los parámetros antropométricos (IMC y cociente entre la circunferencia de cintura y de cadera). Mediante cuestionarios especiales, se conocieron las características nutricionales y la actividad física; se tomaron muestras de sangre para las determinaciones metabólicas y hormonales y se realizaron ecografías transvaginales. Las participantes fueron asignadas al tratamiento con metformina, en dosis de 500 mg tres veces por día o placebo. La medicación debía ingerirse con las comidas. La terapia con metformina o placebo se inició el mismo día en que se administró el GnRH-a y se mantuvo durante la fase de estimulación ovárica con gonadotrofinas, la cual comenzó al menos 14 días más tarde. La terapia se interrumpió cuando la paciente quedó embarazada o cuando presentó sangrado menstrual.
Las enfermas registraron los efectos adversos en planillas especiales. Todas las pacientes fueron sometidas al mismo protocolo de FIV utilizado en el ciclo anterior. El tratamiento con GnRH-a comenzó cuando, por ultrasonido, se confirmó la quiescencia ovárica (ausencia de folículos o de cuerpo lúteo > 10 mm). La supresión hipofisaria se constató mediante ultrasonido (espesor endometrial = 5 mm, ausencia de actividad folicular) y en presencia de niveles de E₂ < 20 pg/ml. En ese momento, la dosis del GnRH-a se redujo de 0.50 a 0.25 mg dos veces por día hasta que se produjo la ovulación. Posteriormente, se utilizó la misma gonadotrofina utilizada en el ciclo precedente, en dosis inicial de 150 UI/día durante los primeros 5 días, con descensos graduales de la dosis, según la respuesta ovárica.
Las enfermas fueron controladas con ultrasonido transvaginal y con determinaciones seriadas de los niveles séricos de E₂. En presencia de al menos tres folículos > 18 mm se indujo la ovulación, 24 horas después de la última aplicación de gonadotrofinas. La recuperación de los ovocitos se realizó por vía transvaginal, 36 horas después de la inducción de la ovulación. Para la inseminación se utilizaron ovocitos maduros (en metafase II [MII]); 18 horas después de la FIV, la fertilización se confirmó mediante la detección de dos pronúcleos y dos cuerpos polares. Cuando se logró la fertilización de más de 3 ovocitos, entre el quinto y el sexto día, los embriones en estadio de blastocistos se transfirieron al útero. Se seleccionaron dos embriones como máximo, de calidad óptima valorada con sistemas estandarizados. Cada blastocisto se clasificó según el sistema propuesto por Gardner y Schoolcraft. La fase lútea se mantuvo mediante la administración de 50 mg diarios de progesterona por vía intramuscular.
En cada enferma se registraron el número de días de estimulación, las unidades inyectadas de gonadotrofinas, los niveles séricos de E₂, el número y el tamaño de los folículos disponibles cuando se indujo la ovulación, el número de ovocitos recuperados y de ovocitos MII, los índices de fertilización e implante y el número y la calidad de los embriones transferidos. También, se tuvieron en cuenta los índices de cancelación, de gestación, de embarazos múltiples y de SHO. El SHO pudo ser leve, moderado o grave según los criterios convencionales. Los ciclos se abandonaron cuando no se observó respuesta folicular después de 35 días de tratamiento, cuando la concentración de E₂ fue > 4 000 pg/ml o cuando se detectaron > 20 folículos con un diámetro promedio > 10 mm después de la administración de hCG.
El parámetro primario de evaluación fue el índice de SHO. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de ?², de Fisher y de la U de Mann-Whitney según el caso. Se calcularon los riesgos relativos (RR) de SHO y de cancelación de ciclos, en las enfermas asignadas a metformina o placebo. También se calculó el número necesario para tratar (NNT).
Resultados
Las características basales fueron similares en las enfermas de los dos grupos. La adhesión a la metformina y al placebo fue semejante. No se registraron diferencias entre los grupos en el tipo de gonadotrofina utilizada en la inducción de la ovulación.
La incidencia global de SHO fue significativamente inferior (p = 0.003) entre las enfermas asignadas a metformina, respecto de las mujeres que recibieron placebo. El RR de SHO en el primer grupo fue de 0.28 (IC 95%: 0.11 a 0.67). El NNT fue de 5 (IC 95%: 3 a 13; Tabla 1). La proporción de SHO leve, moderado y grave difirió entre los grupos (p = 0.012); el RR de SHO moderado o grave luego del tratamiento con metformina fue de 0.2 (IC 95%: 0.05 a 0.88).
En el 80% de las enfermas tratadas con metformina (4 de 5) y en el 72.2% de las pacientes del grupo placebo (13 de 18), se produjo SHO precoz; en los casos restantes, el SHO fue tardío (p = 0.114), siempre en relación con la gestación. Una enferma con SHO moderado del grupo activo y dos pacientes del grupo placebo debieron ser internadas; lo mismo sucedió en dos mujeres con SHO grave tratadas con metformina. Todas las pacientes internadas evolucionaron favorablemente.
En los dos grupos, ningún ciclo debió ser cancelado por ausencia de respuesta folicular a los 35 días de tratamiento o por fracaso de la transferencia. En cambio, el 5% y 18.3% de los ciclos en el grupo activo y placebo, respectivamente, se cancelaron por alto riesgo de SHO (p = 0.023). El RR de cancelación del ciclo, en asociación con el tratamiento con metformina, fue de 0.40 (IC 95%: 0.14 a 0.91).
La duración de la estimulación (p = 0.006) y el número de unidades de gonadotrofinas (p = 0.010) fueron significativamente superiores en el grupo de metformina; en cambio, la concentración máxima de E₂ (p = 0.029) y los niveles de E₂ para los folículos periovulatorios (p = 0.011) fueron significativamente inferiores en el grupo de metformina.
No se observaron diferencias significativas entre los grupos en los folículos periovulatorios, en los ovocitos recuperados y en los embriones transferidos. Por el contrario, el número de folículos < 15 mm fue sustancialmente inferior en las mujeres tratadas con metformina (p = 0.034) respecto del grupo placebo. Los índices de ovocitos MII y de fertilización fueron similares en ambos grupos. Tampoco se registraron diferencias en términos de la calidad de los cigotos, de los embriones fragmentados y de los blastocistos.
En el 78.9% de las mujeres tratadas con metformina y en el 73.5% de las pacientes del grupo placebo (p = 0.645), los embriones se transfirieron en estadio de blastocisto; en los casos restantes se transfirieron embriones fragmentados. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en los índices de implante, de gestación, de embarazos múltiples y de nacidos vivos. Se registraron náuseas, vómitos y malestar gastrointestinal en el 25% de las pacientes tratadas con metformina en comparación con el 5% de las enfermas del grupo placebo (p = 0.002).
Discusión
En el presente trabajo se estudia por primera vez la eficacia de la metformina para reducir la incidencia de SHO en las pacientes con SOP de alto riesgo, sometidas a protocolos de FIV con gonadotrofinas.
El tratamiento con metformina se asoció con una reducción del índice de cancelación del ciclo atribuible al alto riesgo de aparición de SHO; la incidencia total del síndrome disminuyó en alrededor de 70%. El NNT fue de 5, lo cual significa que se deben tratar 5 pacientes para evitar un caso adicional de SHO. La metformina también descendió la necesidad de internación en 75%. Aunque los resultados confirman los hallazgos referidos por otro grupo, cabe destacar que las poblaciones evaluadas en cada caso fueron diferentes. De hecho, en el presente estudio solo se incluyeron mujeres jóvenes, sin obesidad, con infertilidad primaria y con SOP; además, todas tenían antecedente de cancelación de ciclos como consecuencia del riesgo alto de SHO, en el contexto de la FIV. En el ensayo anterior, solo se determinó la frecuencia de SHO grave como un parámetro secundario de análisis.
En esta ocasión, se aplicó un protocolo con descenso de la dosis de gonadotrofinas, luego de la supresión hipofisaria con GnRH, ya que éste parece ser más seguro en las enfermas con estas características. La administración de metformina aumentó la duración de la estimulación ovárica y el número de dosis de gonadotrofinas; en cambio, el número de folículos periovulatorios, el índice de recuperación de ovocitos y los ovocitos MII no se modificaron con el tratamiento. Posiblemente, la metformina module la respuesta ovárica mediante la reducción del número de folículos < 15 mm y de la secreción de E₂ por los folículos periovulatorios; de hecho, la concentración máxima de E₂ fue más baja durante el tratamiento. Aunque por ahora los mecanismos precisos de acción de la metformina no se conocen, el fármaco modifica ciertos hallazgos del SOP; por ejemplo, la morfología de los ovarios, el hiperandrogenismo y la resistencia a la insulina, involucrados en la patogenia del SHO.
Los ovarios poliquísticos aumentan el riesgo de SHO grave; los folículos antrales pequeños o de tamaño intermedio son más sensibles a la estimulación con gonadotrofinas. Además, en el estroma hipertrófico de los ovarios con estas características se comprobó una mayor expresión del factor de crecimiento vascular endotelial que también participa en la fisiopatología del SHO. La metformina parece modificar rápidamente la morfología de los ovarios. Además, el fármaco mejora el hiperandrogenismo intraovárico y la resistencia a la insulina. En las pacientes con SOP, las células de la teca interna producen mayor cantidad de andrógenos, luego de la estimulación con FSH. La hiperinsulinemia, por su parte, participaría en la respuesta aberrante de las células de la granulosa a las gonadotrofinas.
Conclusión
En las pacientes con SOP, infertilidad y riesgo alto de SHO, el tratamiento con metformina es seguro y reduce la frecuencia y la gravedad del síndrome, en el contexto de la FIV con gonadotrofinas. Los estudios futuros serán de gran ayuda para comprender los mecanismos que participan en los efectos señalados.
Tabla 1 (corresponde a la tabla 2 del original)

Variable
Metformina (n = 60)
Placebo (n = 60)
Valor de p
Duración de la estimulación (días)
Dosis de gonadotrofinas (UI)
Folículos periovulatorios en el día de la inducción de la ovulación (Nº)
Folículos no periovulatorios en el día de la inducción de la ovulación (Nº)
Índice de cancelación
Niveles máximos de E₂ el día de la inducción de la ovulación (pg/ml)
Niveles de E₂ para los folículos periovulatorios (pg/ml)
Ovocitos recuperados
Embriones transferidos (Nº por ovocitos fertilizados)
Índice de implante (Nº por embriones transferidos)
Índice de embarazo clínico (Nº por ciclos iniciados)
Índice de embarazos en curso (Nº por ciclos iniciados)
Índice de embarazos múltiples (Nº por embarazo)
Índice de nacidos vivos (Nº por ciclos iniciados)
SHO (Nº por ciclos iniciados)
Leve
Moderado
Grave
Nota: Los datos se expresaron como número (porcentaje) y se analizaron con pruebas de ?² de Pearson o con pruebas exactas de Fisher, o como mediana (IIC; valores mínimos-máximos), analizados con pruebas de la U de Mann-Whitney.
Palomba. Metformin in PCOS and OHSS. Fertil Steril 2011