Introducción
El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) afecta al 5% a 10% de las mujeres en edad reproductiva y se caracteriza por hiperandrogenismo, anovulación y ovarios poliquísticos comprobado por ecografía; en una proporción significativa de las pacientes afectadas se observa además resistencia a la insulina (RI). Esta última suele asociarse con hígado graso no alcohólico (HGNA), que se detecta en hasta un tercio de la población general, y comprende un espectro que va desde esteatosis simple hasta esteatohepatitis y cirrosis. Es una de las principales causas de aumento de los niveles de alanino aminotransferasa (ALT). En los últimos años se ha descrito la presencia de HGNA en las mujeres con SOP.
Aparentemente, la RI sería el nexo entre el HGNA y el SOP. Ningún estudio analizó hasta el momento si en las mujeres con SOP, RI y sobrepeso, la presencia de HGNA permitiría identificar un subgrupo de pacientes con mayor riesgo de trastornos metabólicos, ya que la RI es un elemento fundamental en el síndrome metabólico (SM), un estado inflamatorio común a diversas enfermedades como obesidad, diabetes (DBT), dislipidemia e hipertensión arterial (HTA).
El objetivo del presente estudio fue investigar la prevalencia de HGNA y SM en un grupo de mujeres con SOP, hiperinsulinemia y sobrepeso, y los efectos de la metformina sobre los parámetros endocrinológicos, metabólicos y hepáticos después de 6 y 12 meses de tratamiento.
Material y métodos
Se seleccionaron 140 mujeres con SOP, hiperinsulinemia sin DBT y sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] > 25), en edad reproductiva (18 a 40 años). Se indicó tratamiento con metformina en dosis tradicionales (500 mg tres veces/día) durante 12 meses. Se efectuaron pruebas de laboratorio y ecografías al inicio del tratamiento, a los 6 y a los 12 meses.
El diagnóstico de SOP se basó en la presencia de dos de los tres criterios del consenso de Rotterdam de 2003: irregularidades menstruales (oligomenorrea o anovulación), signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo y demostración ecográfica de poliquistosis ovárica.
El diagnóstico de HGNA se basó en la presencia de niveles alterados de ALT (> 19 UI/l) e hiperecogenicidad en la ecografía, debida al depósito de grasa. También se analizaron los efectos de la metformina sobre el índice aspartato aminotransferasa (AST)/ALT, considerado por algunos autores como un parámetro representativo de disfunción hepática.
Los criterios de inclusión fueron IMC > 25 UI/l, edad < 40 años y ausencia de enfermedad hepática crónica (drogas, serología positiva para HBAgS o virus de la hepatitis C). Los criterios de exclusión fueron embarazo o lactancia, consumo de alcohol > 20 g/día y otras causas de intolerancia conocida a la metformina.
Se descartaron las enfermedades que pueden provocar hiperandrogenismo e irregularidades menstruales, como hiperplasia suprarrenal congénita, cáncer productor de andrógenos, hiperprolactinemia e hipotiroidismo.
Se obtuvieron los antecedentes ginecológicos y obstétricos de cada paciente, así como información acerca de su consumo de alcohol (entrevista directa y 2 familiares cercanos), y se efectuó un examen físico. Se determinaron edad, presión arterial, altura, peso e IMC (kg/m²). Se definió el sobrepeso a partir de un IMC > 25 kg/m². Se efectuaron pruebas de laboratorio en la fase folicular temprana (día 2 a 5 de un ciclo menstrual espontáneo o inducido). Se determinaron los niveles de cortisol plasmático, testosterona, androstenediona, estradiol (E₂), hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante, sulfato de deshidroepiandrosterona, 17-hidroxi-progesterona, globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG [sex hormone-binding globulin]), índice de andrógenos libres (IAL), prolactina y pruebas de función tiroidea, parámetros de función hepática (ALT, AST, bilirrubina total, albúmina, fosfatasa alcalina y gamma glutamil-transpeptidasa), colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), triglicéridos (TG), glucemia en ayunas e insulinemia en ayunas. La presencia de RI se investigó mediante una prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa (POTG) y el modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA); este último se calculó como el producto de insulinemia en ayunas (µU/ml) y la glucemia en ayunas (mg/dl), dividido por 405. Se definió la tolerancia alterada a la glucosa a partir de una glucemia > 140 mg/dl y < 200 mg/dl a las
2 horas de la POTG. Las respuestas de la glucosa y la insulina a la POTG se expresaron como el área bajo la curva (ABC).
De acuerdo con los criterios del Adult Treatment Panel III (ATP III), se definió la presencia de SM a partir de la presencia de tres de los cinco criterios siguientes: obesidad abdominal (circunferencia de la cintura > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres), hiperglucemia (glucemia en ayunas > 110 mg/dl), hipertrigliceridemia (TG > 150 mg/dl o tratamiento específico), HTA (presión arterial > 130/85 mm Hg o tratamiento específico) y niveles bajos de HDLc (< 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres o tratamiento específico). Todos estos parámetros se evaluaron al inicio, a los 6 y a los 12 meses del tratamiento con metformina.
El diagnóstico de hígado graso se basó en la presencia de mayor ecogenicidad hepática respecto de la renal.
Resultados
De las 140 pacientes seleccionadas, 120 completaron 6 meses de tratamiento con metformina; de éstas, 42 se negaron a continuar en el estudio y 4 lo abandonaron por embarazo. Las restantes 74 completaron los 12 meses de tratamiento. Se diagnosticó HGNA en 81 pacientes con SOP (57.85%), todas mostraban alteraciones en los niveles de ALT y evidencias ecográficas de esteatosis.
Las participantes con SOP e HGNA tenían niveles más altos de transaminasas que aquellas con SOP y sin HGNA, así como un mayor índice AST/ALT. También eran más altos los valores de insulinemia, HOMA, TG ABC-insulina a los 120 minutos y el IAL.
A los 6 meses de tratamiento con metformina se observaron descensos significativos en los niveles de AST, en el índice AST/ALT y los valores de HOMA, ABC-insulina, glucemia en ayunas, LH y el IAL. Por el contrario, se detectó un aumento sustancial en los de SHBG y E₂, y una tendencia a niveles más altos de HDLc.
A los 12 meses, en las 42 mujeres que completaron el tratamiento se confirmaron descensos significativos en los valores de HOMA, ABC-insulina, AST, ALT, AST/ALT, LH y el IAL, así como en los de HDLc, E₂ y SHBG.
En cuanto a los efectos de la metformina en las mujeres con SOP sin HGNA, a los 6 meses se observó una disminución de los valores del HOMA, ABC-insulina y LH, y un aumento de E₂, al igual que en el grupo con HGNA, de SHBG; también se redujo, aunque no significativamente, el IAL. A los 12 meses se confirmaron estos efectos. En las pacientes con HGNA hubo una tendencia al aumento de los niveles de HDLc. La prevalencia inicial de SM en todas las mujeres con SOP fue del 32.09%, sólo en las que tenían HGNA.
Al contemplar el grupo de 42 mujeres que completaron los 12 meses de tratamiento, la metformina redujo la prevalencia de SM, aunque sin significación estadística después de 6 meses (de 12/42 [28.5%] a 8/42 [1904%]; p = 0.07); a los 12 meses, la reducción observada fue significativa (de 28.5% a 11.9%; p < 0.01).
Al analizar los criterios del ATP III, se detectó un aumento considerable de pacientes sin criterios positivos, y una tendencia a la disminución de criterios positivos.
En cuanto a los aspectos ginecológicos, a los 6 meses, en las mujeres con SOP e HGNA disminuyó la prevalencia de irregularidades menstruales del 88% al 22.8% (p < 0.001), lo que se confirmó a los 12 meses, con un descenso del 85.7% al 19% en la oligomenorrea (p < 0.001). En las mujeres sin HGNA también se redujo la frecuencia de oligomenorrea a los 6 meses (88.8% a 55.5%; p < 0.001) y a los 12 meses (88.8% a 22.2%; p < 0.001). En ambos grupos, la recuperación de la ovulación se acompañó de un descenso en los niveles de LH y un aumento en los de 17 beta estradiol.
Discusión
Es un hecho conocido que las mujeres con SOP tienen mayor riesgo de presentar trastornos metabólicos como RI, dislipidemia, HTA y problemas cardiovasculares. Alrededor del 50% de las pacientes afectadas cumple con criterios de SM. Este último es un conglomerado de factores de riesgo que aumenta el riesgo individual de aterosclerosis, DBT tipo 2 y nefropatía crónica. La prevalencia y el grado de estos síntomas se correlacionan con la presencia de hígado graso.
EL HGNA es una enfermedad que comprende un amplio espectro histológico, desde la esteatosis simple y la esteatohepatitis hasta la cirrosis, y constituye un factor de riesgo para la aparición de enfermedades cardiovasculares. Se ha demostrado que muchas mujeres con SOP presentan niveles elevados de ALT, y la mayoría tiene RI.
Diversos estudios señalaron una asociación entre el hígado graso en las mujeres con SOP y la RI, y algunos también con el sobrepeso. El estudio aquí presentado confirma la asociación entre HGNA y RI en más de la mitad de las participantes.
Aún no hay un tratamiento establecido para el HGNA, más allá de la dieta y la actividad física. Por ello, los autores analizaron si al mejorar la RI, mejoraría también la alteración hepática, y eligieron para esto metformina, ya que, además de sus efectos directos sobre el metabolismo de la insulina, disminuye los niveles de LH y andrógenos. En las pacientes con SOP y HGNA se observó una mejora significativa en el metabolismo de la glucosa, una disminución del índice AST/ALT y un aumento en los niveles de SHBG. En relación con esto último, los autores plantean que podría deberse a una mejora de la función hepática. La esteatosis por ecografía no mostró modificaciones, como era de esperar.
Como limitaciones del estudio se menciona la falta de un grupo de pacientes con SOP e hiperinsulinemia pero sin sobrepeso para evaluar el papel de metformina en esos casos; en segundo lugar, el método de diagnóstico del HGNA, ya que si bien la biopsia es el patrón de referencia para la determinación de la grasa hepática, su aplicabilidad en estudios clínicos y epidemiológicos es limitada, por lo que se eligió la ecografía.
A los 12 meses de tratamiento se observó un aumento significativo en la proporción de pacientes sin criterios de la ATP III y un aumento en los niveles de HDLc. Este último hecho tendría un efecto favorable sobre el riesgo cardiovascular, aunque se necesitan más estudios que lo confirmen.
Los efectos beneficiosos a nivel ginecológico demuestran lo observado en estudios previos, en términos de irregularidades menstruales y aparición de ciclos espontáneos. Como consecuencia, se registró un buen porcentaje de embarazos.
Conclusión
Los resultados demostraron que el HGNA afecta a cerca de la mitad de las mujeres con SOP, hiperinsulinemia y sobrepeso, y que todos los casos de SM se detectan en aquellas con HGNA.
De acuerdo con esto, sería razonable someter a esta población a estudios bioquímicos y ecográficos para una evaluación completa de la función hepática.
El tratamiento prolongado con metformina estaría indicado en presencia de hiperinsulinemia y sobrepeso en las mujeres con SOP, tanto para normalizar el ritmo menstrual como para evitar posibles complicaciones relacionadas con trastornos hepáticos y SM, especialmente en aquellas pacientes con HGNA. Los datos cobran mayor importancia al considerar que se analizó una población de mujeres jóvenes con riesgo de presentar complicaciones metabólicas y hepáticas en los siguientes 20 a 30 años.