DETERMINAN LAS CONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD CELÍACA NO DIAGNOSTICADA EN LOS PACIENTES CON DIABETES TIPO 1

Sheffield, Reino Unido: Los pacientes con diabetes tipo 1 y enfermedad celíaca no diagnosticada no tienen buen control de la glucemia y presentan mayor prevalencia de retinopatía y nefropatía. La dieta libre de gluten durante un año es segura, ya que no se asocia con consecuencias desfavorables sobre el control metabólico ni la calidad de vida.

Diabetes Care 34(10):2158-2163

Autores:
Leeds JS, Hopper AD, Sanders S

Institución/es participante/s en la investigación:
Royal Hallamshire Hospital

Título original:
High Prevalence of Microvascular Complications in Adults With Type 1 Diabetes and Newly Diagnosed Celiac Disease

Título en castellano:
Elevada Prevalencia de Complicaciones Microvasculares en Adultos con Diabetes Tipo 1 y Enfermedad Celíaca de Reciente Diagnóstico

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Gastroenterología  Anatomía Patológica  Atención Primaria  Bioquímica  Cardiología  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Inmunología  Medicina Interna  Nefrología y Medio Interno  Neurología  Nutrición  Oftalmología  Osteoporosis y Osteopatías Médicas  Salud Pública

Introducción
En los pacientes con diabetes tipo 1 (DBT1), el control estricto de la glucemia reduce considerablemente, pero no en forma absoluta, el riesgo de complicaciones microvasculares y neurológicas, un fenómeno que sugiere la participación de otros factores en la aparición de estos trastornos.
Desde hace más de 30 años es sabido que la DBT1 se asocia con la enfermedad celíaca (EC), relación que es particularmente reconocida por los pediatras. La prevalencia de EC en los adultos con DBT1 es del 1.8% al 8.4%, según las series. Los trabajos que evaluaron las consecuencias de la EC sobre el control de la glucemia mostraron resultados contradictorios; algunos sugirieron mejoría, otros mostraron efectos adversos y otros no encontraron asociación alguna. Sin embargo, los resultados de la mayoría de las investigaciones son difíciles de interpretar porque incluyeron muestras reducidas de pacientes, en su mayoría niños, y porque tuvieron un diseño retrospectivo no controlado. Tampoco se determinó con precisión la calidad de vida antes y después del diagnóstico de la EC y de la introducción de la dieta libre de gluten (DLG). La DLG, en combinación con las restricciones dietéticas propias para los pacientes con diabetes, podría tener consecuencias muy negativas en la calidad de vida.
Se estima que aproximadamente el 30% de los adultos con DBT1 tiene neuropatía periférica, un trastorno asociado con morbilidad grave. La neuropatía se vincula con la DBT1 y con la EC, de forma tal que los pacientes con diabetes y con EC tienen más riesgo aun de presentar neuropatía. Sin embargo, ningún estudio evaluó la prevalencia de neuropatía en los pacientes con DBT1 y con EC, como tampoco las consecuencias de la DLG.
El objetivo de la presente investigación fue determinar la prevalencia de EC (no diagnosticada previamente) en una amplia muestra de pacientes con DBT1 y analizar el efecto de la introducción de la DLG sobre las complicaciones diabéticas.
Diseño de la investigación y métodos
Los pacientes eran asistidos en el Sheffield Diabetes Centre del Royal Hallamshire Hospital y del Northern General Hospital; el centro brinda atención a unos 500 000 habitantes. En los registros correspondientes se identificaron alrededor de 2 000 pacientes con DBT1, definida según los criterios de la American Diabetes Association. Los pacientes evaluados en la presente investigación debían tener más de 16 años; completaron cuestionarios de salud y de calidad de vida (Short-Form 36). En forma prospectiva se obtuvo información sobre la edad, el sexo, la raza, los tratamientos y las comorbilidades. En las muestras de sangre se determinaron los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), la función renal, el perfil de lípidos, el hemograma, los niveles de la IgA total y los anticuerpos IgA antiendomisio e IgA antitransglutaminasa. A los pacientes con sospecha de EC se les sugirió la biopsia duodenal para confirmar el diagnóstico (la EC se definió según los criterios de Marsh de 0 a 3 puntos: atrofia de las vellosidades). En los pacientes con diagnóstico reciente de EC se realizaron estudios adicionales, entre ellos, determinación de la densidad mineral ósea, estimación del índice de filtrado glomerular y valoración del grado de nefropatía diabética. La proteinuria se valoró con el cociente entre la eliminación de albúmina y de creatinina (CAC). Se efectuaron estudios oftalmológicos para establecer la presencia y la gravedad de la retinopatía (según los criterios del National Screening Committee for Diabetic Retinopathy). La neuropatía periférica se valoró mediante una combinación de pruebas sensitivas cuantitativas (umbral para el frío, el calor y la vibración en el dorso del pie derecho), de pruebas autonómicas y de pruebas electrofisiológicas de cuatro nervios: radial, sural, peróneo y tibial, sometidos a estimulación supramáxima para poder valorar la amplitud y la latencia. La función cardíaca autonómica se estudió con el protocolo de O’Brien: modificaciones en la frecuencia cardíaca según la edad en el electrocardiograma en reposo, durante la respiración profunda, con la maniobra de Valsalva y al incorporarse desde la posición supina, y cambios en la presión arterial al cambiar de posición. Los síntomas neuropáticos se registraron con el Neuropathy Symptom Score y el Neuropathic Impairment Score of the Lower Limbs (NISLL). En las comparaciones entre los grupos se aplicó el puntaje del NISLL+7. La densidad mineral ósea se conoció con densitometría; todas las mediciones se efectuaron antes y al año de la introducción de la DLG. El grupo control abarcó 1 200 voluntarios sanos, reclutados en 5 centros de Sheffield. Para las comparaciones entre los pacientes con DBT1 y EC se seleccionaron en forma aleatoria sujetos diabéticos sin EC, similares en edad, sexo, peso y duración de la diabetes.
La prevalencia de EC en ambas cohortes se analizó con pruebas de Fisher; se calcularon los odds ratios (OR). Los parámetros clínicos basales y al año de seguimiento se compararon con pruebas de la U de Mann-Whitney, mientras que las modificaciones en estos parámetros se evaluaron con pruebas de Wilcoxon. El número necesario de pacientes se calculó a partir de la prevalencia estimada de EC en la población general del 1% y en los sujetos con diabetes, del 3%.
Resultados
Un total de 1 000 pacientes de los 1 043 identificados inicialmente aceptó participar en el estudio. La edad promedio de los pacientes fue de 43.2 años; 439 eran de sexo femenino. En conjunto, la prevalencia de EC en la presente cohorte de pacientes con DBT1 fue del 3.3% (33 de 1 000); en comparación con el grupo control, con una prevalencia de EC del 1% (12 de 1 200), los pacientes diabéticos presentaron mayor riesgo de EC (OR: 3.3; p < 0.0001). En otros 21 pacientes se detectaron anticuerpos, pero las biopsias no confirmaron EC; 18 de ellos tenían estudio histopatológico normal, mientras que los 3 pacientes restantes mostraron infiltrados linfocitarios intraepiteliales (grado 1 de la clasificación de Marsh).
En comparación con los 24 pacientes diabéticos sin EC, al inicio, los pacientes con DBT1 y EC tuvieron niveles más altos de HbA_1c, concentración más baja de colesterol total y de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), presión arterial diastólica más baja y mayor prevalencia de nefropatía y de retinopatía avanzada. En los pacientes con DBT1 y EC, la excreción urinaria de albúmina y la prevalencia de neuropatía periférica tendieron a ser mayores. No se registraron diferencias en ninguno de los dominios de calidad de vida, en el cociente entre el colesterol total y el HDLc, en los triglicéridos, en los umbrales sensitivos, en las pruebas de función autonómica, en los estudios electrofisiológicos y en los puntajes del NISLL+7 (12.5 en comparación con 11; p = no significativo).
Al año de la implementación de la DLG, las diferencias significativas en la HbA_1c, en la presión arterial y en la prevalencia de nefropatía desaparecieron. Se comprobó mejoría importante en la prevalencia de nefropatía avanzada después de 12 meses de la DLG. Asimismo, la frecuencia de neuropatía periférica tendió a ser menor. Sin embargo, se siguió observando mayor prevalencia de retinopatía avanzada. Los puntajes en el cuestionario de calidad de vida no fueron diferentes de los registrados al inicio (p > 0.1 en todas las secciones).
En un paso posterior, los pacientes se clasificaron según la adhesión a la DLG (valorada serológicamente al año, mediante los autoanticuerpos). Nueve pacientes cumplieron la DLG; en ellos se comprobó aumento significativo del HDLc y mejorías en la concentración de la HbA_1c, el cociente entre el colesterol total y el HDLc, de los triglicéridos y del CAC en orina. Por el contrario, los cambios fueron desfavorables o menos importantes en los pacientes que no cumplieron la DLG. No obstante, debido al escaso número de pacientes para estas comparaciones, los resultados deben interpretarse con cautela.
Tres de los 12 casos presentaron resultados alterados en la densitometría: 2 pacientes (16.7%) tuvieron osteoporosis y un sujeto (8.3%) presentó osteopenia.
Conclusiones
Por primera vez se evaluó el efecto de la EC de reciente diagnóstico en sujetos adultos con DBT1. Al inicio, los pacientes con DBT1 y con EC no detectada presentaron menor control metabólico, niveles más bajos de colesterol total y de HDLc, menor presión arterial diastólica y disfunción renal y retinopatía con mayor frecuencia. Después de un año de la DLG sólo persistió la diferencia para la retinopatía avanzada. De hecho, los pacientes que cumplieron la DLG tuvieron aumento significativo del HDLc y cambios favorables en el control de la glucemia y en la excreción de proteínas en orina. La DLG no afectó negativamente el control de la glucemia y no se registraron cambios en la calidad de vida entre los datos basales y los referidos al año de la dieta.
La mayor prevalencia de complicaciones microvasculares en los pacientes con DBT1 y con EC de reciente diagnóstico es una observación inesperada. Estos sujetos tuvieron un CAC más alto al inicio y la tendencia persistió al año; más aún, el índice estimado de filtración glomerular fue menor en comparación con el grupo control.
Dos estudios previos analizaron la relación entre la EC y la nefropatía diabética. El primero de ellos abarcó 967 pacientes con DBT1; 462 tenían nefropatía y no se registraron diferencias en la prevalencia de EC. El otro trabajo se efectuó en niños con DBT1 y EC o sin ella. Los pacientes con EC tuvieron menor excreción urinaria de proteínas, motivo por el cual los autores consideraron que la DLG ejercería un efecto protector sobre la función renal, tal como lo sugieren las observaciones de la presente investigación.
Los estudios epidemiológicos recientes también indicaron que la EC reduciría el riesgo de enfermedad coronaria, probablemente en relación con los niveles bajos de colesterol total. En una investigación, el HDLc aumentó un 12% luego de la introducción de la DLG. Estos hallazgos son de máxima importancia para los pacientes con DBT1, de por sí asociada con mayor riesgo cardiovascular.
La disfunción del endotelio es el trastorno fisiopatológico subyacente en la nefropatía y en la retinopatía diabética. La prevalencia de retinopatía fue similar en los pacientes con DBT1 y EC no detectada en comparación con los controles; sin embargo, la retinopatía avanzada fue significativamente más común en los pacientes con EC. Aunque la prevalencia de neuropatía también fue mayor en los pacientes con diabetes y EC, el trastorno no se modificó en forma sustancial luego de la introducción de la DLG. El seguimiento más prolongado podría ser de gran valor en este sentido. En el presente trabajo no se encontraron diferencias importantes en la prevalencia de la neuropatía autonómica, entre los pacientes con EC y sin ésta. Por el momento se desconocen los mecanismos que participan en la enfermedad microvascular en los sujetos con EC; sin embargo, la EC no detectada se asocia con deficiencia de ácido fólico y de otras vitaminas del complejo B, trastornos que aumentan el riesgo de disfunción del endotelio. Los niveles altos de HbA_1c y la concentración baja del HDLc también podrían estar involucrados; en este contexto, los cambios observados con la DLG son muy promisorios.
En conclusión, el presente estudio reveló por primera vez los efectos de la EC no diagnosticada en pacientes con DBT1: esta población tiene menor control de la glucemia y mayor prevalencia de retinopatía y de nefropatía. La DLG es eficaz y segura en términos metabólicos y no parece afectar negativamente la calidad de vida.