La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más frecuentes, con una incidencia en niños de 0 a 14 años de 0.822‰. Se estima que el 70% de todos los síndromes epilépticos comienza antes de los 19 años y que la gran mayoría de los niños con esta enfermedad recibe un fármaco antiepiléptico (AE); a pesar de ello, hay poca información sobre el uso de estas drogas en niños, sobre todo en tratamientos combinados. En los últimos años se han aprobados nuevos AE que pueden ser utilizados con otras indicaciones, como el tratamiento del trastorno bipolar, la profilaxis de la migraña, la manía o la neuralgia. Entre las pautas para el tratamiento de la epilepsia en niños de los Países Bajos, se recomienda que el diagnóstico sea específico para un tipo de crisis o síndrome epiléptico, ya que ello permite optimizar la terapia. En este artículo se describieron las características de las indicaciones de AE en niños holandeses, con hincapié en el fármaco utilizado, el régimen terapéutico (monoterapia o tratamiento combinado) y la duración del tratamiento. Métodos La información se obtuvo de bases de datos de farmacias holandesas que registran todos los fármacos indicados a un mismo paciente. Se seleccionaron niños de 0 a 19 años que recibieron al menos una prescripción de AE entre 1997 y 2005. Para el análisis no se tuvieron en cuenta las indicaciones de diazepam u otras benzodiazepinas, ya que son drogas utilizadas principalmente en crisis prolongadas y no para el tratamiento crónico. Aunque en los niños los AE se prescriben, en general, para el tratamiento de la epilepsia, en las recetas no se especificaron los motivos de indicación; en consecuencia, esto se estimó a partir de las otras medicaciones que recibía el paciente. Por ejemplo, si un niño había recibido previamente más de un antidepresivo o antipsicótico, los autores suponían que la indicación del AE era para el tratamiento del trastorno bipolar, o si el paciente había recibido propranolol o fármacos para tratar la migraña, se presumía que la indicación de los AE era para el tratamiento de la migraña. Con respecto a aquellos pacientes que no habían recibido previamente una medicación, se supuso que la indicación del AE era para el tratamiento de la epilepsia. Se calculó la prevalencia anual y la incidencia acumulada del uso de AE por cada niño y se las dividió en categorías por sexo y edad de los pacientes y según el tipo de AE. La incidencia acumulada se definió como la cantidad de niños que recibieron un tratamiento inicial con AE, dividida por la cantidad total de niños de la población multiplicada por 1 000. Cuando un niño recibía 2 AE diferentes al inicio del tratamiento, se contabilizaban ambos fármacos; si el paciente interrumpía la medicación y posteriormente la retomaba o cambiaba por otra, no se lo volvía a considerar para el cálculo de incidencia. Por su parte, la prevalencia anual se calculó según la cantidad de niños que recibía una o más indicaciones de AE dividido por el total de la población por edad y sexo y multiplicado por 1 000. Para la prevalencia e incidencia acumulada se calcularon los intervalos de confianza del 95% según el puntaje con el método CC’, apropiado para proporciones de baja magnitud. La evaluación del uso de AE en terapias combinadas se realizó a partir del cálculo de personas-mes, obtenido a partir de la cantidad de meses que un paciente recibió al menos una indicación de AE. Para cada AE se contabilizó la cantidad de personas-mes en las cuales el fármaco había sido indicado como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado. Se realizaron análisis adicionales que evaluaron la duración del tratamiento con cada fármaco mediante las curvas de Kaplan-Meier. El día de finalización del tratamiento con AE se calculó a partir de la cantidad de comprimidos indicados, basado en las dosis habituales para cada fármaco; en el caso de que una medicación se interrumpiera y su uso se retomara luego de 90 días se consideraba que el tratamiento había concluido. Fueron excluidos los niños cuya información ingresó a la base de datos 90 días o menos luego de finalizado su tratamiento. Dado que los datos mostraron una distribución logarítmica normal y se excluyeron varios casos (50%), no se pudo calcular la media, la mediana y los intervalos de confianza. Para la comparación de curvas y la determinación de las diferencias significativas (p < 0.05) se utilizó el modelo de tiempo acelerado de fracaso. Resultados Se identificaron 1 527 niños (791 varones, 51.8%; 736 mujeres, 48.2%) entre 0 y 19 años que recibieron al menos una indicación de AE entre 1997 y 2005, lo que correspondió a un total de 182 201 prescripciones. Se estimó que al menos el 80% de los AE se indicaron para el tratamiento de la epilepsia, 10% para los trastornos del estado de ánimo y 5% para la migraña. La incidencia acumulada y la prevalencia global durante el período de estudio fueron de 0.67‰ y de 4.0‰, respectivamente, sin diferencias significativas entre los distintos sexo o la edad. La prevalencia con los nuevos AE fue sustancialmente menor que con los clásicos y la de estos últimos no fue diferente de manera significativa de la prevalencia total entre 1997 y 2003; tampoco se observaron diferencias entre ambos grupos de AE con respecto al tiempo de tratamiento satisfactorio. El ácido valproico prevaleció sobre los AE evaluados y su prevalencia se mantuvo constante durante el período de estudio; en tanto que la carbamazepina y la lamotrigina se encontraron en segundo lugar y su prevalencia se incrementó levemente durante el estudio. No se observaron diferencias significativas entre estos fármacos con respecto a los años de tratamiento satisfactorio. La vigabatrina mostró mayor prevalencia que la lamotrigina en 1997, pero durante los años siguientes esa frecuencia se redujo; por otro lado, la prevalencia de fenobarbital fue de 0.25‰. Por su parte, el levetiracetam es un fármaco que se introdujo en el mercado holandés en el año 2000, que mostró un incremento de la prevalencia de 0.04 en 2001 a 0.29 en 2005. Para el resto de los AE, la prevalencia fue menor o igual a 0.2‰. La población evaluada estuvo conformada por 19 829 personas-mes durante todo el período de estudio (1997-2005). Se indicaron 2 AE o más en el 20.3% de estos meses, con un máximo de 4 AE por persona-mes. Se prescribieron 2 AE o más, por al menos 1 persona- mes, a 239 niños (22.8%) y sólo 9 pacientes (0.9%) recibieron la indicación de 4 AE en 1 mes. La cantidad de personas-mes que recibió la indicación de 2 AE o más varió de 1 a 103, y el 34.2% de los niños recibió terapia combinada por 3 personas-mes o menos. Entre 2000 a 2005 apareció la mayor cantidad de AE nuevos en el mercado; en ese período se indicó tratamiento con AE a 15 303 personas-mes. El ácido valproico fue el más indicado tanto en monoterapia (51.5%) como en combinación con otro fármaco (14.7%), seguido por la carbamazepina como monoterapia (15.2%) y la lamotrigina en combinación (12.4% de todas las personas-mes frente a 7.7% para carbamazepina). El ácido valproico, la carbamazepina y los otros AE clásicos (fenobarbital, fenitoína y etosuximida) fueron indicados con mayor frecuencia como monoterapia que como tratamiento combinado, mientras que con lamotrigina y los otros AE nuevos sucedió lo contrario. En total, 812 pacientes participaron de los análisis que evaluaron la duración del tratamiento con AE; el tiempo hasta la interrupción del tratamiento tuvo una mediana de aproximadamente 2 años. El 48.6% de los varones y el 51.4% de las mujeres interrumpieron el tratamiento; en las niñas, esto se produjo en un período significativamente más corto. Discusión Entre 1997 y 2005, la prevalencia-año de prescripciones de AE a niños de 0 a 19 años en los Países Bajos fue de 4.0‰ y la incidencia acumulativa, de 0.67‰ niños por año. El ácido valproico fue la droga que se indicó con mayor frecuencia, seguido por la carbamazepina y la lamotrigina. Los AE clásicos fueron indicados en mayor proporción como monoterapia que en combinación, mientras que con los AE nuevos sucedió lo contrario. La prescripción de AE durante el período de estudio fue coherente con las recomendaciones sobre el tratamiento de la epilepsia en los niños. Luego de 2 años de tratamiento, el 50% de los pacientes abandonó la toma de la medicación. Una de las limitaciones del estudio fue que la información se obtuvo a partir de bases de datos que registraban la medicación prescripta, pero no se tuvo información certera sobre su uso real; por lo tanto, se asumió que los fármacos prescriptos fueron representativos de los utilizados. Otra limitación fue el desconocimiento de las indicaciones reales, que se debieron estimar a partir de otros fármacos prescritos al mismo paciente. Por otro lado, las bases de datos no tienen información sobre las medicaciones indicadas durante una internación; sin embargo, la mayoría de las prescripciones de AE a niños es para pacientes ambulatorios, por lo que no sería una limitación del estudio. Para la evaluación de los AE en las terapias combinadas se calculó la cantidad de personas-mes para cada fármaco, lo que resultó apropiado para determinar la frecuencia de este tipo de tratamiento; la desventaja de ello es que si un paciente recibe la indicación de 2 AE consecutivamente, se deben contabilizar 2 AE para una persona-mes, lo que podría determinar una sobreestimación de los porcentajes de terapia combinada. Sin embargo, se considera que esto sólo podría haber sucedido en un bajo porcentaje, por lo que el concepto de persona-mes sería apropiado. Como fortaleza de este ensayo se señala que la base de datos contiene datos de un porcentaje significativo de la población holandesa. La prevalencia e incidencia acumulada obtenidas son coherentes con lo sucedido en Dinamarca, donde la prevalencia de indicación de AE a niños de 5 a 14 años es de aproximadamente 5‰ y la incidencia, en aquellos menores de 16 años, de alrededor de 0.5‰ personas-año. En los EE.UU., la prevalencia fue de 17.5‰ en el año 2000, lo que resultó mayor que en los Países Bajos y Dinamarca, probablemente debido a la mayor frecuencia con que se prescriben los AE en los EE.UU. para tratar trastornos psiquiátricos (68%, contra 10% en los Países Bajos y 18% en Dinamarca). En un estudio del Reino Unido sobre la indicación de AE en pacientes de 0 a 18 años entre 1997 y 2005 se observó una prevalencia de AE de 8‰ personas-año y una incidencia de 0.7‰ personas-año. Con respecto a la incidencia, ese resultado fue similar al presente estudio, pero la prevalencia fue mayor, lo que sugiere que el tratamiento con AE en niños del Reino Unido es más prolongado que en Dinamarca o los Países Bajos. El presente estudio demostró que, en los Países Bajos, el 50% de los niños que recibe un AE por primera vez interrumpe su uso antes de los 2 años, aunque esto no pudo compararse con la información del Reino Unido debido a la falta de datos al respecto. La prevalencia de cada fármaco resultó coherente con las normas de tratamiento que recomiendan el ácido valproico como el AE de primera elección para la mayoría de los tipos de crisis y síndromes epilépticos. La carbamazepina también resulta eficaz para la mayoría de los tipos de crisis, pero podría empeorar otras, por lo que resulta menos recomendada que el ácido valproico. El espectro de indicaciones de la lamotrigina también es amplio y causa menos efectos adversos que los 2 anteriores. Sin embargo, debido a la menor experiencia de uso y a su mayor costo, se lo recomienda menos y tiene menor prevalencia que el ácido valproico y la carbamazepina. De los nuevos AE, la lamotrigina es el más indicado, lo que resulta coherente con lo que sucede en el Reino Unido y Dinamarca. La reducción de la prevalencia de vigabatrina después de 1997 podría relacionarse con los efectos irreversibles a nivel oftalmológico. Por su parte, la prevalencia de fenobarbital resultó constante durante el estudio y mayor a la de los nuevos AE, aunque es sabido que los AE clásicos tienen efectos adversos más graves que los nuevos. El fenobarbital se prescribió mayormente en niños de 0 a 4 años, lo que podría deberse a su indicación para crisis neonatales. El levetiracetam se encuentra disponible en el mercado holandés desde hace pocos años; el incremento de su prevalencia demuestra la preferencia de muchos médicos por este AE. En el presente estudio, el ácido valproico y la carbamazepina fueron los fármacos indicados con mayor frecuencia para monoterapia; esto es coherente con las normas de tratamiento que recomiendan la monoterapia por sobre la terapia combinada, junto con la indicación del ácido valproico y la carbamazepina como primera elección. Los resultados también fueron coherentes con la recomendación de utilizar los nuevos AE como terapia adyuvante de los clásicos, ya que en este estudio se observó mayor porcentaje de los AE nuevos en terapia combinada que en monoterapia. Por último, los porcentajes de la pregabalina fueron cercanos a 0 debido a que se aprobó en julio de 2004 y, en consecuencia, estuvo en el mercado sólo durante los últimos 5 meses del estudio. El 70% de los niños interrumpió su tratamiento luego de 9 años, lo que resultó coherente con estudios previos que mostraron que el 64% de los niños abandonan la medicación luego de 5 años. No se pudo establecer con certeza el motivo por el cual las tasas de interrupción entre varones y mujeres resultaron significativamente diferentes, aunque se propuso que podría deberse al uso de anticonceptivos por parte de las mujeres, que pueden interactuar con los AE. Conclusiones Los resultados del presente estudio demostraron que, entre 1997 y 2005, el ácido valproico, la carbamazepina y la lamotrigina fueron los AE indicados más frecuentemente en niños de 0 a 19 años. Este resultado es coherente con las recomendaciones generales del tratamiento de epilepsia en este grupo de edad. Por otro lado, el 50% de los niños interrumpió su medicación luego de 2 años de tratamiento. Aunque para la terapia combinada se utilizan AE clásicos junto con los nuevos, el ácido valproico aún es el AE indicado con más frecuencia. Según los autores, el presente fue el primer estudio que analizó las indicaciones y el tiempo de duración de los AE en la terapia combinada.