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Esteban Enrique Hamilton Berti 
Hospital Universitario de Caracas, Caracas, Venezuela

Analizando el estudio Influencia de las Estatinas en los Eventos Cardiovasculares y en las extremidades de Pacientes con Enfermedad Renal Terminal, puedo opinar que, basándonos en los resultados encontrados en diferentes estudios publicados, las estatinas actúan inhibiendo la enzima HMG-CoA reductasa que es la enzima limitante para biosíntesis del colesterol. Además, las estatinas presentan efectos pleiotrópicos que son los siguientes: reducen la inflamación, alivian el estrés oxidativo, modifican las respuestas inmunológicas, mejoran la función endotelial y suprimen la agregación plaquetaria. En este estudio se tomaron los datos de 10.767 pacientes con un promedio de 68,5 años, con diagnostico de insuficiencia renal de larga data, en diálisis mucho tiempo atrás, enfermedad arterial periférica y dislipidemia. De estos 10.767 pacientes, 3597 estaban tratados con estatinas

y 7.170 no recibieron estatinas. Habiendo estudios sobre estatinas insuficiencia renal y disfunción endotelial como el realizado por la Dra. Garcia–Menendez et al. Nefrología, Volumen 39, Numero 3, mayo-junio 2019, páginas 287-293. Donde asocia estatinas y marcadores circulantes de disfunción endotelial en la enfermedad renal crónica. Como son: microvesículas endoteliales (EMVs), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y productos proteicos oxidados avanzados (AOPPS) los resultados con estatinas si dan una disminución de los factores de disfunción endotelial, pero solo los EMV fueron estadísticamente significativos. En otro estudio realizados con ratones por Lynn Roth et al. Vascular Phamacology, Mayo 2016; 50-8. En el que se observa el efecto de la atorvastatina en la prevención de morbilidad y mortalidad cardiovascular, en ratones con ruptura de placa ateroesclerótica. Resultando una disminución de la morbi-mortalidad en los ratones con dislipidemia tratados con atorvastatina. Dicho esto, en el estudio que estamos analizando con 10.767 pacientes, hay una disminución de los eventos cardiovasculares. pero muchos de los puntos estudiados no son estadísticamente significativos. Solamente en la incidencia y el riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares estuvieron significativamente más bajos en el grupo de tratamiento con estatinas (18.9% respecto de 21.2%; HR: 0.86; IC 95%: 0.77 a 0.96; p?=?0.008) En el análisis con ajuste de dosis y respuesta, la reducción del riesgo en asociación con el uso de estatinas aumentó en relación con la dosis para la mortalidad por cualquier causa (HR: 0.95 para la DDD < 0.50, 0.92 para la DDD de 0.50 a 0.99, 0.85 para la DDD de 1.00 a 1.49 y 0.79 para la DDD > 1.50; p = 0.002 Mientras tanto, la reducción en la mortalidad por causas cardiovasculares, ACV isquémico e IAM no fue estadísticamente significativa. Por lo tanto, a pesar de que se han realizados múltiples trabajos con estatinas para observar su efecto pleiotrópico, los resultados arrojan que, si hay un efecto en algunos casos estadísticamente significativos, en la disminución de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, pero en otros casos, la reducción del riesgo de muerte, mejoría del daño renal o del daño endotelial por diferentes causas no son estadísticamente significativos. En parte, porque en el estudio que estamos analizando los pacientes presentan patologías muy complejas como enfermedad renal terminal, procedimientos que producen flebitis, disfunción endotelial como diálisis de larga data, enfermedad arterial periférica y dislipidemia. Todos estos factores hacen que los pacientes tengan múltiples causas de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Por lo que todos estos factores de riesgo cardiovascular, no pueden ser mejorados solamente buscando un efecto pleiotrópico de las estatinas.
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Daniel Víctor Ortigoza 
Presidente del Comité de Arritmias y Electrofisiología, Federación Argentina de Cardiología, Buenos Aires, Argentina

Las estatinas de alta intensidad reducen las enfermedades cardiovasculares (ECV) en prevención primaria y secundaria, ya que pueden disminuir el dosaje del LDLc (lipoprotina de baja densiad del colesterol).
Las medicaciones recomendadas para esta comparación en metanálisis fueron simvastatina 80 mg (S80) atorvastatina 40mg (A40), atorvastatina 80mg (A80), rosuvastatina 40mg (R40) y rosuvastatina 80 mg (R80), y por ello, el objetivo de esta revisión fue saber qué hipolipemiante y qué dosis instituida es la más efectiva y segura.
La pesquisa fue realizada en buscadores de lengua inglesa, que fueron publicadas hasta diciembre del 2021, teniendo en cuenta al manual Cochrare para revisión sistémica. Los filtros de búsquedas fueron puesto sobre estudio aleatorizados randomizados (ERA) y estudio observacionales (EO), por lo que quedando 44 estudios

para ser estudiados.
Los datos analizados se centraron en los cambios evidenciados sobre los niveles de LDLc hechos por la atorvastatina y la rosuvastatina.
Se seleccionaron 36 ERA y 8 EO, que incluyeron 34 136 pacientes con promedio de edad de 59,4 años y aproximadamente un 30 % de ellos erandiabéticos.
La mayoría de los diseños seleccionados fueron sobre pacientes con hipercolesterolemia, síndrome coronarioagudo (SCA), infarto agudo de miocardio (IAM) con y sin elevación del segmento ST y enpacientes sometidos a revascularización miocárdica Solo 6 estudios compararon directamente A80 (n=1075) y R40 (n=1069) teniendo en cuenta el porcentaje de disminución del LDLc como end point primario, este cotejo se realizó por grafico de forestplot donde se observó una ventaja significativa en el descenso del LDLc a favor del uso de altas dosis de R40 por sobre A80 y tuvo una diferencia de medias ponderadas, fijas e intervalos de confianzas del 95% (IC =95%) 4,71 [3,45-6,01].
En el análisis agrupado de 6 estudios sobre A80 y R40 se encontró mejoras en la reducción del LDLc consistente con el estudio VOYAGER donde no solo se compararon estas dos dosis; otros autores también dan cuenta de la reducción del volumen del ateroma y de los niveles de proteína C reactiva a favor de la rosuvastatina.
El perfil de seguridad de altas dosis de estatinas ha demostrado que no existen diferencias considerables entre estatinas de alto intensidad, pero también se sabe que a mayor dosis existen incrementos en los efectos adversos.
La S80 tuvo pocos estudios que la analizaran, y encontraron menor efecto de disminución del LDLc y un numero porcentual de efectos adversos por lo que no fue incluido en las guías ACC/AHA del 2013/19, para el uso como estatinas de alta intensidad.
Analizando el estudio LUNA del 2012, (n=825) atorvastatina vs rosuvastatina (A80, R20 y R40) en el síndome coronario, se encontraron como causa de reacción adversa a drogas 14,10%, efectosno serios como mialgia < 10%, fatiga<7%, cefalea y cansancio físico <5,9%, aumento de CPK (creatinina-fosfokinasa) y enzimas hepáticas<0.4 %.
Este metanálisis no estudio las implicancias clínicas, como si se hicieron en el metanálisis VOYAGER en el cual se observó datos a favor de reducción de eventos cardiovasculares con la institución de rosuvastatina.
Es necesario estudios randomizados con un largo seguimiento comparativo o incluso, estudios de la vida real que puedan incluir datos clínicos para prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares con el tratamiento de altas dosis de atorvastatina y rosuvastatina. Las estatinas de alta intensidad reducen = 50% del LDLc, a su vez, la rosuvastatina se muestra con ventaja sobre la atorvastatina, teniendo una tasa de efectos adversos similares.
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Ricardo León de la Fuente 
Jefe Terapia Intensiva y Cardiología, Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

En este metanálisis en red, Peter Toth y col. compararon la eficacia a 12 semanas de otras terapias hipolipemiantes en pacientes con dosis máximas toleradas de estatinas. Las otras terapias hipolipemiantes evaluadas fueron: los inhibidores PCSK⁹ en distintas dosis evolocumab, alirocumab; el ezetimibe; un inhibidor de la APT citrato liasa como el ácido bompedoico; y con un ARN de interferencia pequeño (siRNA) el inclisirán, aprobado para su uso por la European Medicines Agency y por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos. El objetivo principal de la presente revisión sistemática fue valorar la eficacia relativa de cada una de estas terapias hipolipemiantes, no estatinas, para la reducción de los niveles de LDL colesterol (LDL-C).
Evolocumab y alirocumab, en dosis de 150?mg cada

2?semanas, fueron los regímenes hipolipemiantes consistentemente más eficaces. El presente metanálisis en red sobre las múltiples alternativas hipolipemiantes a las estatinas, debería ayudar a informar a la comunidad médica para la elección del tratamiento hipolipemiante en aquellos pacientes que se beneficiarían de niveles más bajos de LDL-C, y que requieren adyuvantes al tratamiento con estatinas para lograr los objetivos actuales de colesterol de lipoproteínas de baja densidad.¹
El LDL-C en la sangre, es un factor causal de enfermedad ateroesclerótica cardiovascular (EACV).^2,3 El colesterol que no es lipoproteína de alta densidad (no-HDL), del cual el LDL-C es el componente principal, muestra una asociación logarítmica lineal (con una duplicación del riesgo por unidad de aumento) con la incidencia de la EACV en todo el rango de concentración observado en la población. Además, esta relación continua se replica en estudios genéticos y ensayos de resultados de reducción de LDL-C.^4,5 Es entonces, esta robustez y reproducibilidad de la asociación lo que constituye el primer pilar de evidencia para el paradigma terapéutico “cuanto menos, mejor”. Además, ahora se reconoce que la exposición acumulativa de la pared arterial a LDL-C alto a lo largo del tiempo es fundamental. Este concepto es útil para comprender la aparición temprana de EACV en personas con LDL alto hereditario, como en el hipercolesterolemia familiar (FH).⁶
Todos los médicos podemos dar fe del hecho de que las guías, aunque sean muy útiles, en muchas ocasiones no coinciden con nuestra práctica diaria. Muchos pacientes no encajan perfectamente en las recomendaciones categorizadas, y se debe juzgar el curso de acción más prudente. Las pautas recientemente actualizadas para el manejo de la dislipidemia de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS)^7.8 presentan un desafío adicional, ya que recomiendan objetivos agresivos para reducir el LDL-C: <1.8?mmol/ L (<70?mg/dL) para pacientes con alto riesgo de EACV; <1.4?mmol/L (<55?mg/dL) para pacientes con riesgo muy alto o con EACV clínicamente evidente; y <1.0?mmol/L (<40?mg/dL) para pacientes de muy alto riesgo que experimentaron un segundo evento vascular dentro de los 2 años. El enfoque ESC/EAS de recomendar estos objetivos muy bajos para LDL-C es diferente a las directrices recientes del American College of Cardiology/American Heart Association en las que se identificó un umbral de 70?mg/dL como un nivel en el que se podía considerar la adición de otra terapia hipolipemiante a la máxima tolerada con estatinas, pero no se fijó un objetivo más bajo. Los expertos autores de las guías europeas, creen que la ciencia disponible es lo suficientemente sólida como para afirmar que "no se ha definido ningún nivel de C-LDL por debajo del cual cese el beneficio o se produzca un daño". Este enfoque genera una serie de preguntas: ¿cómo traducimos esto en la práctica clínica? ¿Debe aplicarse universal o selectivamente? Las estatinas son la opción preferida para reducir el LDL-C. A pesar de las recomendaciones generalizadas sobre el uso de terapia intensiva con estatinas, una gran proporción de pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares no alcanzan los niveles recomendados de LDL-C. En países como la Argentina, se alcanzó conseguir las metas en la población de alto riesgo para EACV en menos del 30% de los pacientes.9 Motivos para esto incluyen la presencia de condiciones genéticas subyacentes, tales como hipercolesterolemia familiar, dosificación subóptima (secundaria a la elección del médico o debido a la intolerancia del paciente a la dosis óptima de estatinas), mala adherencia y una respuesta inadecuada al tratamiento. El acceso limitado a la terapia con medicamentos, la inercia clínica, los informes negativos de los medios y la preocupación por los efectos secundarios pueden contribuir a la baja tasa de logro de la meta de LCL-C. Las nuevas terapias hipolipemiantes que no son estatinas, como las evaluadas en el presente metanálisis en red brindan una eficacia superior para reducir el LDL-C, pero son medicamentos que, al día de hoy, no son de fácil acceso en muchos países.
Con el advenimiento de la terapia combinada que usa ezetimibe y/o inhibidores PCSK9 además de estatinas, el logro rutinario de niveles extremadamente bajos de LDL-C en la clínica se ha convertido en una realidad. Además, los ensayos clínicos en este entorno han demostrado que, durante los 5 a 7 años de experiencia de tratamiento hasta la fecha, la reducción profunda de LDL-C conduce a una mayor reducción de los eventos cardiovasculares en comparación con una reducción de lípidos más moderada, sin problemas de seguridad asociados.
Las terapias preventivas para las ECV son esenciales para reducir la mortalidad y preservar la salud cardiovascular. Aunque se han logrado varios avances en la prevención primaria y secundaria, la ECV sigue siendo la principal causa de muerte en hombres y mujeres en todo el mundo. Hemos tenido grandes avances en nuevos tratamientos hipolipemiantes, distintos a las estatinas, todos ellos con diferentes grados de eficacia y seguridad, que nos va a permitir conseguir en una mayor proporción de pacientes, los objetivos marcados en las distintas guías de tratamiento. Es necesario mejorar el tratamiento de estos pacientes mediante el uso de tratamientos combinados y/o más intensivos, junto con la educación y el apoyo de los pacientes para mejorar el cumplimiento y adherencia. Sin embargo, actualmente la accesibilidad a estas nuevas herramientas terapéuticas hipolipemiantes, sigue siendo muy limitada. Implicancias clínicas: • Evolocumab y alirocumab, en dosis de 150?mg cada 2?semanas, fueron los regímenes hipolipemiantes consistentemente más eficaces. • El presente metanálisis en red sobre las múltiples alternativas hipolipemiantes a las estatinas, debería ayudar a informar a la comunidad médica para la elección del tratamiento hipolipemiante en aquellos pacientes que se beneficiarían de niveles más bajos de LDL-C.
• Los datos observacionales del mundo real, nos muestran que menos de un tercio de la población de muy alto riesgo alcanza las metas fijadas en las distintas guías de tratamiento. • La proporción de pacientes que reciben dosis altas de estatinas o en las dosis más altas disponibles es muy baja. • Existe una necesidad de mejorar el manejo de los pacientes, ya sea con estatinas de alta intensidad y/o combinada con otras terapias hipolipemiantes, junto con educación y soporte adecuado a los pacientes para mejorar su adherencia. Copyright © SIIC, 2023 Referencias bibliográficas: 1. Peter P. Toth, Sarah Bray, Guillermo Villa, Tamara Palagashvili, Naveed Sattar, Erik S. G. Stroes and Gavin M. Worth. Network Meta-Analysis of Randomized Trials Evaluating the Comparative Efficacy of Lipid-Lowering Therapies Added to Maximally Tolerated Statins for the Reduction of Low-Density Lipoprotein Cholesterol. Originally published 8 Sep 2022https://doi.org/10.1161/JAHA.122.025551 Journal of the American Heart Association. 2022;11:e025551 2. Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2020;41:2313–30.doi:10.1093/eurheartj/ehz962 3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38:2459–72.doi:10.1093/eurheartj/ehx144 4. Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P , et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009;302:1993–2000.doi:10.1001/jama.2009.1619 pmid:19903920. 5. Ference BA, Majeed F, Penumetcha R, et al. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2 × 2 factorial Mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61.doi:10.1016/j.jacc.2015.02.020 6. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425–37.doi:10.1093/eurheartj/ehv157 7. Mach F, Baigent C, Catapano AL , et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111–88.doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
8. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL.2018 guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American heart association Task force on clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2019;73:3168–209.
9. Carlos Cuneo, Carol Kotliar, Juan C Medrano, et al. Logro de los objetivos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad en 18 países fuera de Europa Occidental: Estudio Internacional de Prácticas de Manejo del Colesterol (ICLPS). Sub análisis argentino. / Rev Fed Arg Cardiol. 2019; 48(2): 8.

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Julia Márquez⁽¹⁾ Agostina Niccolai<sup>(2)  

(1)</sup> Sanatorio Británico, Rosario, Argentina
⁽²⁾ Hospital Sotero del Río, Santiago de Chile, Chile

En los últimos años, se ha observado un avance significativo en el tratamiento de pacientes con Insuficiencia Cardíaca (IC) gracias a las gliflozinas. Entre ellas, la Dapagliflozina se destaca como un inhibidor selectivo y reversible del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2), demostrando ser altamente eficaz. Un dato novedoso y prometedor es el efecto positivo de las gliflozinas en pacientes con IC y fracción de eyección conservada o medianamente reducida, ya que se ha observado una reducción significativa en las hospitalizaciones y la mortalidad cardiovascular. Estos resultados se respaldan en el estudio DELIVER, un ensayo multicéntrico, a doble ciego y aleatorizado, en el cual se comparó el efecto de placebo con el tratamiento diario de 10 mg de dapagliflozina en pacientes con

IC y leve reducción, preservación o mejoría de la fracción de eyección. La muestra incluyó pacientes de 40 años o más, con o sin diabetes tipo 2, que presentaban signos y síntomas de IC según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) II a IV), una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mayor al 40%, niveles elevados del fragmento N-terminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP), y dilatación de la aurícula izquierda o hipertrofia ventricular izquierda en la ecocardiografía. Los datos de este ensayo, junto con otros estudios clave como EMPEROR-Reduced, DAPA-HF y SOLOIST-WHF, fueron analizados en un metaanálisis publicado en The Lancet por Vaduganathan M. y colaboradores en 2022. Estos estudios demostraron que los inhibidores de SGLT2 redujeron el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en una amplia gama de pacientes, lo que respalda su papel como una terapia fundamental, independientemente de la fracción de eyección o el entorno de atención. En el subestudio DELIVER se propuso analizar la seguridad y eficacia de la dapagliflozina en pacientes recientemente internados o dados de alta por IC, con una FEVI mayor al 40%. Se seleccionaron estos puntos finales considerando que el manejo de estos pacientes puede diferir de aquellos en consulta ambulatoria debido a su inestabilidad en el volumen circulante, función renal o presión arterial, entre otros factores. Se incluyeron un total de 654 pacientes del estudio DELIVER, de los cuales 90 estaban internados, 147 se encontraban entre los días 1 y 7 de la hospitalización, y 417 entre los días 8 y 30. Es importante destacar que los pacientes recientemente hospitalizados presentaban una mayor carga de comorbilidades cardiovasculares, como diabetes tipo 2 (49% vs. 44%), antecedentes de accidente cerebrovascular (14% vs. 9%) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (14% vs. 11%). Además, eran más propensos a tener síntomas de clase funcional III o IV según la clasificación de la NYHA (49% vs. 22%). Se comparó si el antecedente de hospitalización reciente por IC modificaba los criterios de evolución clínica en respuesta al tratamiento con dapagliflozina en comparación con aquellos sin hospitalización reciente. Se observó que el punto primario de empeoramiento de la IC o muerte cardiovascular fue mayor en el grupo con hospitalización reciente por IC, lo que confirma el impacto negativo de la hospitalización en la incidencia de eventos graves durante el seguimiento de una población con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección mayor al 40%, en el contexto de un ensayo clínico con tratamiento farmacológico optimizado. Las reducciones en el punto primario de empeoramiento de la IC o muerte cardiovascular con dapagliflozina fueron consistentes tanto en pacientes con antecedentes de hospitalización reciente por IC como en aquellos sin dicha hospitalización, en comparación con el grupo placebo. Se observó que los eventos adversos graves fueron más frecuentes en pacientes hospitalizados recientemente en comparación con aquellos que no lo fueron. Sin embargo, en aquellos pacientes hospitalizados recientemente, los eventos adversos fueron similares a los del grupo placebo. Es importante tener en cuenta que el estudio presentó limitaciones, como el tamaño de muestra pequeño en los pacientes hospitalizados, y que no fue diseñado específicamente para evaluar la modificación del efecto por la hospitalización reciente por IC, lo que resulta en un bajo poder de análisis de la interacción del tratamiento. En conclusión, los resultados del subestudio demuestran que la dapagliflozina presenta una reducción constante en el punto final primario, independientemente de si los pacientes han sido hospitalizados recientemente por IC o no. Además, las tasas de eventos adversos fueron similares entre los grupos tratados con dapagliflozina y placebo. Copyright © SIIC, 2023