Introducción 

Las estatinas siguen siendo el tratamiento hipolipemiante de primera línea para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVA), la principal causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Las estatinas reducen de manera considerable el colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc), un importante factor de riesgo de ECVA; de hecho, numerosos trabajos clínicos confirmaron la relación directa entre los niveles de LDLc y el riesgo de eventos cardiovasculares.

Las estatinas de intensidad alta son aquellas que inducen una reducción de la concentración de LDLc del 50% o más, necesaria para disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares; se ha visto que las estatinas de intensidad alta, respecto de aquellas de intensidad baja a moderada, disminuyen más eficazmente el riesgo de ECVA. Asimismo, las directrices del American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) de 2013 y la guía actualizada del ACC/AHA de 2018 recomiendan el uso de estatinas de intensidad alta para pacientes de 75 años o menos y ECVA establecida, es decir en el contexto de la prevención secundaria, de manera independiente de los niveles séricos de LDLc. Sin embargo, el uso de estatinas de intensidad alta, en pacientes con indicaciones precisas, sigue sin ser óptimo.

La atorvastatina en dosis de entre 40 y 80 mg por día (A40-A80) y la rosuvastatina, en dosis de entre 20 y 40 mg diarios (R20-R40) se consideran de intensidad alta, pero todavía no se dispone de información precisa acerca de la mejor estrategia terapéutica para la reducción del riesgo de eventos asociados con la ECVA. En las guías se sugiere que ambos fármacos tendrían potencia equivalente, de modo que se las coloca en la misma categoría. En ocasiones, la simvastatina en dosis de 80 mg por día (S80) se considera en el mismo grupo; por ejemplo, sigue recomendada en las guías del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) de 2015 (con actualización en 2019). Sin embargo, existen indicios que sugieren variabilidad sustancial entre las estatinas, en términos de la reducción del LDLc. Por ejemplo, en el metanálisis VOYAGER, en el cual se comparó la eficacia de la atorvastatina y de la rosuvastatina en sujetos caucásicos, la rosuvastatina fue superior a la atorvastatina. Si bien en ese metanálisis no se prestó atención particular a las dosis de intensidad alta, se analizaron todas las dosis de los dos fármacos. En este escenario, el objetivo de la presente revisión sistemática con metanálisis fue resumir la evidencia acerca de la eficacia y la seguridad de las estatinas de alta intensidad en diversas poblaciones.

Métodos

Para la revisión sistemática se siguieron las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Los artículos publicados hasta diciembre de 2021 se identificaron mediante búsquedas en PubMed, la Cochrane Central Database, EMBASE, Google Scholar y ClinicalTrials.gov. Para la estrategia de búsqueda se consideraron 3 dominios: el fármaco (atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina), la dosis (atorvastatina 80 mg, rosuvastatina 40 mg, simvastatina 80 mg) y la intensidad alta. Cabe destacar que la Food and Drug Administration de los Estados Unidos no recomienda el uso de S80 debido al riesgo aumentado de efectos adversos; sin embargo, este esquema de tratamiento aún se incluye en las guías NICE de 2016 y en otras. Se incluyeron estudios clínicos controlados y aleatorizados y estudios de observación, realizados con seres humanos y publicados en inglés. Se tuvieron en cuenta las características de los estudios, el diseño metodológico de los ensayos, el objetivo, las características de las poblaciones analizadas, las intervenciones (dosis), los criterios principales de valoración (seguridad y eficacia), los resultados y las limitaciones y fortalezas de los estudios. La calidad de los trabajos se determinó con el Crowe Critical Appraisal Tool (CCAT) de 8 dominios. El criterio principal de valoración fue la reducción de los niveles de LDLc, asociada con el uso de cada estatina de alta intensidad. En presencia de heterogeneidad alta entre los estudios (I² > 50%) se aplicaron modelos de efectos aleatorios; en los casos restantes se usaron modelos de efectos fijos. Se estimaron las diferencias promedio (DP) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Se realizó análisis de sensibilidad con la exclusión de cada estudio en particular, con la finalidad de determinar la estabilidad del efecto del tratamiento. En presencia de 10 o más comparaciones independientes se analizó el sesgo de publicación con gráficos en embudo.

Resultados

Se identificaron 3075 estudios, 44 de los cuales fueron aptos para la revisión sistemática. En 14 estudios se analizaron los efectos de las estatinas en pacientes con hipercolesterolemia; en 11, en pacientes con síndromes coronarios agudos; en 4, en pacientes sometidos a procedimientos de revascularización coronaria; en 4, en pacientes con riesgo alto de enfermedad coronaria; en 4, en pacientes con ECVA establecida y en 3, en pacientes que utilizaban estatinas, de manera independiente del diagnóstico; 2, 1 y 1 estudios incluyeron pacientes con diabetes, insuficiencia cardíaca y estenosis coronaria intermedia, respectivamente. Globalmente se analizaron 36 estudios clínicos controlados y aleatorizados, y 8 estudios de observación. La mayoría de los estudios se realizaron en los Estados Unidos (n = 16); los restantes se publicaron en los Países Bajos (n = 4), Canadá (n = 4), India (n = 4), Turquía (n = 4) y países de Medio Oriente (n = 3). Nueve estudios fueron internacionales.

Se evaluaron 34 196 pacientes en total de 59.4 años en promedio; alrededor del 30% tenía diabetes. En 31 estudios se compararon la atorvastatina y la rosuvastatina, y en 17 de ellos se compararon A80 y R40, mientras que en 9 ensayos se analizaron diferentes dosis de atorvastatina y en 5 se compararon diferentes dosis de rosuvastatina. En 8 estudios se incluyeron comparaciones con S80. Entre los 17 estudios de comparación de A80 y R40, 6 refirieron los cambios en los niveles de LDLc respecto de los valores de inicio en cada grupo; estos estudios se analizaron con metanálisis.

Cambio en los niveles séricos de LDLc

En 33 estudios, el criterio principal de valoración fue el cambio en los niveles de lípidos, esencialmente de LDLc.

En un estudio se compararon los efectos de S80 y A80 en 116 pacientes seguidos durante más de 2 años y no se observaron diferencias significativas en ninguno de los parámetros lipídicos. En cambio, en el estudio CHESS, en el estudio de Illingworth y colaboradores, y en el estudio de Karalis y colaboradores, el tratamiento con A80 fue más eficaz que el uso de S80, en términos de las mejoras en los niveles de LDLc, colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y triglicéridos.

En el estudio GRAVITY se compararon los efectos de S80+ezetimibe [Ez]10 y de R20+Ez10 en pacientes con riesgo de ECVA superior al 20%; se detectó una reducción significativa de los niveles de LDLc, triglicéridos y colesterol total y un aumento significativo de los niveles de HDLc en el grupo de rosuvastatina, en comparación el grupo de simvastatina, al cabo de 3 meses de seguimiento. Los resultados coincidieron con los observados para R20 y R40, cada esquema en comparación con la monoterapia con S80, en el estudio STELLAR.

En el estudio de Rahal y colaboradores no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes asignados a A80 o A40, en relación con el porcentaje de pacientes que logró niveles de LDLc de menos de 70 mg/dl al año, pero los porcentajes de pacientes con disminuciones de la concentración de LDLc > 50% fueron más bajas en el grupo de A40 respecto del grupo de A80 (15.2% y 21.2%, respectivamente, p = 0.022).

En los estudios NASDAC y CURE-ACS y en el trabajo de Hoogerbruggeet y colaboradores se compararon las mismas dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia; los efectos sobre los niveles de LDLc y de colesterol total fueron similares, de modo que se confirmó la respuesta dependiente de la dosis. En cambio, en el estudio de Agrawal y colaboradores no se refirieron cambios porcentuales significativos para el LDL, el HDL y los triglicéridos en el grupo de A80 respecto del grupo de A40, posiblemente en relación con el uso de otros fármacos, y como consecuencia de los niveles basales más altos de LDLc en comparación con los de otros estudios. En el estudio de observación de Betto y colaboradores se compararon diferentes dosis de rosuvastatina (R10, R20, y R40). En el transcurso de 6 semanas no surgieron diferencias significativas en el número de pacientes que alcanzaron los niveles deseados de LDLc, aunque el cambio más pronunciado se observó entre los pacientes asignados a R40, seguido de los grupos de R20 y de R10 (-47.4%, -36.8%, -31.4%, respectivamente, p = 0.39).

En un estudio clínico controlado y aleatorizado se incluyeron las mismas comparaciones y se confirmó la respuesta dependiente de la dosis para todos los parámetros lipídicos (LDLc, HDLc, colesterol total y triglicéridos).

En el estudio de Schneck y colaboradores se compararon los efectos del tratamiento con atorvastatina y rosuvastatina en 374 pacientes con hipercolesterolemia, seguidos durante 6 semanas. Globalmente, los resultados sugirieron mayor eficacia para la rosuvastatina, en términos de las mejoras de los parámetros lipídicos, en comparación con los esquemas de atorvastatina, en la dosis correspondiente. La tolerabilidad de las dos estatinas fue similar.

En el estudio POLARIS en el cual se analizaron pacientes de riesgo alto se refirió mayor porcentaje de descenso del LDLc y de los triglicéridos entre los enfermos asignados a R40, en comparación con los pacientes que recibieron A80. Asimismo, el cambio en el HDLc fue significativamente más importante en el grupo de R40, luego de 6.5 meses de seguimiento. En el estudio de Aydin y colaboradores y de Kilit y colaboradores, con seguimiento de 1 mes, no se observaron diferencias significativas entre A80 y R20, y entre A80 y R40, entre pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) con elevación del ST, y con IAM, respectivamente; en los dos grupos se comprobaron reducciones significativas del LDLc de más del 50% respecto de los valores basales (52% respecto de 52%; p = 0.90).

En el estudio de Hong y colaboradores, el tratamiento con R20 fue más eficaz que el uso de A40 para la reducción del LDLc y del colesterol total, al cabo de 11 meses de seguimiento. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre los grupos luego de 1 mes de observación, de modo que se requeriría seguimiento más prolongado para demostrar los posibles beneficios de una dosis respecto de otra.

En el metanálisis de estudios en los cuales se comparó el porcentaje de reducción del LDLc con R40 y A80 se observó mayor eficacia para R40 respecto de A80 para la disminución de los niveles de LDLc (DP de 4.71; IC 95%: 3.14 a 6.01; efecto global Z = 7.08, p < 0.001).

Aunque en los estudios incluidos en el metanálisis se analizaron diferentes poblaciones seguidas durante distintos períodos, el beneficio global de la rosuvastatina no se modificó en los análisis de sensibilidad. En todos los estudios incluidos en el metanálisis se analizaron diferentes poblaciones; en dos estudios se analizaron específicamente pacientes con antecedente de síndromes coronarios agudos. En el análisis por subgrupos, con pacientes con estas características, se observaron efectos similares, es decir, beneficios más importantes con R40 respecto de A80.

Solo en unos pocos estudios se analizaron los efectos de las estatinas, con el esquema de R80 como comparador (una dosis habitualmente no recomendada en las guías de práctica clínica). Dos estudios refirieron efectos más importantes con R80 respecto de A80 en términos de las mejoras de los niveles de LDLc, HDLc y colesterol total, al cabo de 4.5 y 6 meses de seguimiento. Sin embargo, en otro estudio no se encontraron diferencias significativas para ninguna variable lipídica al mes y medio de seguimiento, y los efectos adversos fueron más comunes con R80, en todos los estudios.

En el estudio STELLAR se compararon múltiples dosis de estatinas con rosuvastatina; se comprobaron beneficios para R40, en comparación con A40 y A80, para el porcentaje de reducción de los niveles de LDLc (-55 respecto de -47.8 y de -51.1, p < 0.002 y p < 0.001, respectivamente). El efecto fue similar en el análisis por subgrupos con solo mujeres.

Otros criterios de valoración

No se observaron diferencias significativas para los eventos cardiovasculares mayores entre R20 y A40-80, en pacientes con antecedente de IAM, seguidos durante 3 años.

En el estudio de Li y colaboradores se comparó la evolución clínica asociada con el tratamiento con A40 y A80 en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria de urgencia, al mes y a los 6 y 12 meses de la intervención. Se observaron diferencias significativas a los 6 y 12 meses: A80 ejerció mayor protección que el tratamiento con A40. La mayoría de los efectos adversos fueron más comunes con el uso de dosis altas de estatinas.

Conclusión

Los resultados de la presente revisión sistemática con 44 estudios indican eficacia similar para todas las estatinas, en términos de la reducción de los niveles del LCLc. Asimismo, todas las estatinas se asociaron con efectos adversos similares, aunque los efectos adversos fueron más frecuentes con las dosis más altas. En el análisis cuantitativo global de atorvastatina en dosis de 80 mg, respecto de rosuvastatina en dosis de 40 mg, la rosuvastatina fue significativamente más eficaz para la reducción de los niveles de LDLc. Se requieren más estudios para confirmar el significado clínico de las diferencias encontradas en estudios de observación, realizados en el entorno asistencial.