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Ricardo León de la Fuente<sup>(1)  

(1)</sup> Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

El resumen objetivo Sotagliflozina, Dapagliflozina y Mortalidad Cardiovascular sobre la revisión sistemática de Iyer et al.¹ comparara las tasas de muerte cardiovascular (CV) entre sotagliflozina y dapagliflozina en estudios randomizados con pacientes con insuficiencia cardiaca (IC). Los resultados mostraron que el inicio oportuno con sotagliflozina reduce significativamente la mortalidad cardiovascular, las hospitalizaciones y las visitas urgentes por IC. Por su parte, los ensayos comparativos con dapagliflozina indican una mayor reducción de la mortalidad asociada con una mayor carga de síntomas iniciales. La fisiopatología detrás de la cardioprotección que ofrecen estos agentes es compleja y multifactorial, pero se cree que los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa tipo 2 (iSGLT2) tienen una función similar a la diurética, también reducen la toxicidad relacionada con la glucemia,

promueven la cetogénesis y ejercen efectos antihipertróficos, antifibróticos y tiene propiedades antiremodelación. Los beneficios de dapagliflozina sobre la muerte CV y el empeoramiento de la IC en pacientes con fracción de eyección (FE) levemente reducida o conservada parecieron especialmente pronunciados en aquellos con un mayor grado de deterioro sintomático al inicio del estudio. La sotagliflozina provocó un aumento en el recuento de días que los pacientes estuvieron vivos y no hospitalizados, lo que ofrece una medida adicional centrada en el paciente para evaluar el impacto de la carga de enfermedad.
El 26 de mayo de 2023, en los EE.UU., la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su sigla en inglés) aprobó el uso de la sotagliflozina, para reducir la mortalidad CV, la hospitalización por IC y las visitas urgentes por IC en adultos con IC, diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo CV, lo que la convirtió en el primer inhibidor dual de los cotransportadores 1 y 2 de sodio-glucosa autorizado.^2,3 Los iSGLT2, fármacos inicialmente desarrollados para el tratamiento de la diabetes por su actividad hipoglucemiante, han revolucionado el abordaje de la enfermedad cardiovascular. Los beneficios cardiorenomatabólicos observados en los principales ensayos clínicos se traducen en una clara disminución de eventos mayores. Demostraron un evidente beneficio en pacientes diabéticos o no diabéticos, con alto riesgo o enfermedad CV establecida, enfermedad renal crónica o insuficiencia cardiaca.
Sotagliflozina es un medicamento para la diabetes que tiene una inhibición dual de los receptores SGLT1 y SGLT2. Se ha demostrado que la inhibición de SGLT1 retrasa la absorción intestinal posprandial de glucosa y también puede mejorar los niveles de péptido 1 similar al glucagón y péptido inhibidor gástrico. La capacidad de inhibir las moléculas de SGLT1 hace que la sotagliflozina sea diferente de otros iSGLT2 que se conocen desde hace tiempo.
Los estudios SCORED³ y SOLOIST-WHF² con sotagliflozina, pese a no que no se diseñaron específicamente para evaluar su efecto en pacientes con insuficiencia cardiaca con FE conservada, muestran resultados muy prometedores.⁴ Frente a la expresión predominantemente renal de iSGLT2, el receptor de iSGLT1 se expresa principalmente en el intestino y en menor medida en el segmento S3 del túbulo proximal renal y en el corazón.⁴ La inhibición de ambos receptores aumenta el porcentaje de eliminación renal de glucosa a través del túbulo proximal y además inhibe la absorción intestinal de glucosa gracias al receptor de iSGLT1. Otra diferencia con respecto al receptor de iSGLT2, es el hecho de que en el miocardio sí se ha demostrado expresión de iSGLT1, la cual aumenta de forma significativa durante la isquemia. Su papel a este nivel aún no se conoce en profundidad, pero estudios experimentales apuntan a un potencial efecto cardioprotector en la inhibición miocárdica de iSGLT1. Se ha demostrado que la sotagliflozina reduce el riesgo de hospitalizaciones por IC de pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica (como se desarrolla en el estudio SCORED) e IC descompensada (como se desarrolla en el estudio SOLOIST-WHF). Además, el beneficio fue significativo con tan solo unas semanas de tratamiento. Uno de los puntos novedosos del estudio SOLOIST-WHF (1222 pacientes, 9 meses de seguimiento) fue la administración de un fármaco de este grupo en el contexto de IC descompensada (a un 48% de los pacientes, la primera dosis se administró incluso antes del alta hospitalaria). Esto lo diferencia del estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF),⁵ enfocado en pacientes con IC estable. La sotagliflozina redujo un 33% (HR=0.67; IC 95%, 0.52–0.85; p <0.001) el objetivo primario combinado de mortalidad CV, hospitalización por IC o visita a urgencias por IC, con una reducción del 26% en hospitalizaciones por IC (HR=0.64; IC 95%, 0.49-0.83; p <0.001). No se observó una reducción significativa de la mortalidad CV ni por otras causas. Aun así, es importante tener en cuenta que el estudio se detuvo antes de lo previsto por problemas de financiación, lo cual redujo significativamente el número de pacientes y obligó a cambiar el objetivo primario establecido inicialmente (muerte CV u hospitalización por IC). La tasa de "días de vida y fuera del hospital" (DAOH) fue un 3 % mayor en el grupo de sotagliflozina en comparación con el grupo de placebo. La razón principal de esta diferencia fue una disminución en la tasa de mortalidad (días muertos) más que una disminución en la tasa de hospitalización por cualquier causa (días hospitalizados). El grupo de sotagliflozina tuvo “días de vida y fuera del hospital” 2.9 días más que el grupo placebo.⁶
El ensayo DAPA-HF⁵ fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado para determinar la seguridad y eficacia del iSGLT2 dapagliflozina añadido al tratamiento convencional para la IC, en pacientes con IC con fracción de eyección reducida. El ensayo DAPA-HF demostró beneficios estadísticamente significativos, incluidas reducciones en la morbilidad y la mortalidad, cuando se incorporó un iSGLT2 a una terapia dirigida por directrices para el tratamiento de la IC. Uno de los ensayos notables que investigó la dapagliflozina fue el ensayo evaluación de dapagliflozina para mejorar las vidas de pacientes con IC con fracción de eyección preservada (DELIVER).⁷ Este ensayo clínico aleatorizado involucró a un total de 5795 pacientes demostró que el efecto de dapagliflozina en la reducción de la muerte CV y el empeoramiento de la IC fue mucho más pronunciado en pacientes que tenían una mayor carga de síntomas iniciales. El ensayo DELIVER fue uno de los estudios iniciales y más extensos de resultados globales que reveló una disminución en la carga de síntomas causada por la IC en pacientes con fracción de eyección levemente reducida o preservada. Antes de los estudios de Bhatt et al.^2-3,8 no se habían estudiado bien la eficacia y seguridad de un iSGLT2 y iSGLT1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2. Los resultados del ensayo SOLOIST-WHF respaldan claramente la justificación del uso de sotagliflozina (y quizás de otros iSGLT2) en pacientes que acaban de recuperarse de un cuadro de IC congestiva descompensada. Aunque esto puede no modificar en gran medida la práctica actual, sí aborda una preocupación pragmática sobre cuándo estos agentes pueden usarse de manera segura en pacientes con IC. Además, el ensayo SCORED intentó abordar la cuestión de si todos los pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica podrían beneficiarse de la iSGLT2 independientemente del grado de albuminuria.
Otro ensayo importante en curso que estudia la sotagliflozina es el ensayo SOTA-P-CARDIA,⁹ sobre la sotagliflozina en IC con pacientes con fracción de eyección preservada que fue aceptado en mayo de 2023. El estudio tuvo como objetivo demostrar los beneficios de la sotagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, no diabéticos cuando se administra en además del tratamiento prescrito para la IC. El criterio de valoración principal que se evaluó, fue la reducción de la masa ventricular izquierda mediante sotagliflozina evaluada con resonancia magnética cardíaca al inicio del estudio frente a seis meses y en comparación con placebo. La presente revisión sistemática tiene varias limitaciones. Solo tomó en cuenta artículos, estudios y ensayos clínicos publicados en los últimos 10 años. Además, se basó únicamente en artículos de texto completo gratuitos accesibles desde varias bases de datos para recopilar información. Las publicaciones en idiomas distintos del inglés fueron excluidas durante el proceso de selección de esta revisión. En esta revisión no fue incluida la población pediátrica, y se debe tener en cuenta el sesgo de información debido a la no disponibilidad de ciertos datos recopilados de diversas bases de datos en todo el mundo.
No podemos esperar que los ensayos individuales de iSGLT2 respondan definitivamente a la pregunta de qué paciente individual debe ser tratado con cual de estos agentes. En la actualidad existen cinco iSGLT2 con beneficio CV demostrado: sotagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina y ertugliflozina. Además de los iSGLT2, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón también tienen beneficios cardiovasculares en pacientes con DBT2. De hecho, para el médico que atiende a pacientes con DBT2 y con elevado riesgo CV o enfermedad crónica enfermedad renal, las opciones de tratamiento se han convertido en ungran arsenal. El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
Implicancias clínicas: Antes de los estudios de Bhatt et al., no se había estudiado bien la eficacia y seguridad de un inhibidor combinado de SGLT2 y SGLT1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2.
La FDA convirtió a la sotagliflozina en el primer inhibidor dual de los cotransportadores autorizado en adultos con IC, DBT2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular.
Cabe señalar que la sotagliflozina está autorizada en la Unión Europea únicamente para el tratamiento de pacientes con DBT1, como adyuvante a la insulina en pacientes con obesidad, y actualmente no se comercializa. Debemos esperar más evidencia y resultados de estudios en marcha, para saber si sotagliflozina, conseguirá ser aprobada por otros organismos regulatorios, y ser incorporada en las guías de tratamiento de pacientes con IC, con o sin diabetes. El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
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Bibliografía: Iyer N, Hussein S, Singareddy S, et al. Sotagliflozin vs Dapagliflozin: A Systematic Review Comparing Cardiovascular Mortality. Cureus. 15(9): e45525. Sep 2023.
Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. Sotagliflozin in patientswith diabetes and recentworseningheartfailure. N Engl J Med. 384:117–128. 2021.
Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 384:129-139. 2021.
Garcia-Ropero A, Santos-Gallego CG, Badimon JJ. SGLT receptors and myocardial ischaemia-reperfusion injury: inhibition of SGLT-1, SGLT-2, or both? Cardiovasc Res. 115: 1572-1573. 2019.
Kaplinsky E. DAPA-HF trial: dapagliflozinevolvesfrom a glucose-loweringagentto a therapyforheartfailure. Drugs Context. 9. 2009.
Szarek M, Bhatt DL, Steg PG, et al. Effect of sotagliflozin on total hospitalizations in patients with type 2 diabetes and worsening heart failure: a randomized trial. Ann Intern Med. 174:1065–1072. 2021.
Peikert A, Martinez FA, Vaduganathan M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction according to age: the DELIVER trial. Circ Heart Fail. 15:0. 2022.
Kosiborod M, Bhatt DL, Szarek M, Stet PG, Pitt B. J Am Coll Cardiol. 2023;81:279.
Soto Pérez M, Rodríguez-Capitán J, Requena-Ibáñez JA, et al. Rationale and Design of the SOTA-P-CARDIA Trial (ATRU-V): Sotagliflozin in HFpEF Patients With out Diabetes. Cardiovasc Drugs Ther. Jun 2023.

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María Candela Vivas 
Hospital Privado de Rosario, Rosario, Argentina

La mayoría de los ensayos que prueban nuevos tratamientos para la insuficiencia cardíaca (IC) tienen como punto final compuesto la hospitalización por IC o por muerte cardiovascular (CV) medida hasta el primer evento.
El uso de dichos puntos finales compuestos tiene la ventaja, de aumentar la tasa de eventos y reducir el tamaño de la muestra, pero también presentan limitaciones, como considerar la muerte CV y la hospitalización igualmente importante y no evidencian eventos recurrentes como tampoco la duración de la hospitalización. Asimismo, no se incorporan el bienestar o el "estado de salud", que a menudo se reduce en gran medida en la IC y cuya mejora es un objetivo terapéutico clave.
Este trabajo: Dapaglifozina y Días de Plena Salud Perdidos en la Insuficiencia Cardíaca

busca utilizar una medida integrada que considere tanto los días perdidos por muerte o hospitalización, como aquellos perdidos a través de un bienestar disminuido. Comparando la eficacia de la dapagliflozina vs. placebo, en pacientes con IC funcional de clase II a IV de NYHA y FE < o igual al 40%.
Se analizaron 4235 pacientes (89.3%) durante 360 días. Aquellos con dapagliflozina (n = 2127) perdieron 10.6 (2.9%) días de seguimiento a través de muerte CV y hospitalización por IC vs. el grupo placebo (n = 2108) 14.4 (4.0%). Los del primer grupo tuvieron menos días perdidos por muerte y hospitalización por todas las causas 15.5 (4.3%) vs. placebo 20.3 días (5.6%). Mientras tanto también se evaluó los días de pérdida de salud completa a través del score de miocardiopatía de Kansas City, un cuestionario auto administrado de 23 elementos que miden de forma independiente la percepción del paciente sobre su estado de salud y se utilizó además una escala analógica visual EuroQol-5D (EQ-5D VAS, por su sigla en inglés) donde el estado de salud autoevaluado de los pacientes se informó en una escala que va desde 0 (peor imaginable) a 100 (mejor imaginable), completado también por el paciente, quienes estaban en el grupo con dapagliflozina perdieron 110.6 días (30.7%) frente a 116.9 (32.5%) con placebo. La diferencia entre los 2 grupos aumentó con el tiempo.
Varias de las medidas analizadas son sólidas, incluso estrictas porque tienen en cuenta los días perdidos debido a la muerte por hospitalizaciones por cualquier causa, aceptando que es probable que los tratamientos tengan menos impacto en la hospitalización no cardiovascular y las muertes no cardiovasculares. Las medidas analizadas tienen en cuenta las primeras admisiones, las recurrencias y la duración de estas, dato que contribuyen sustancialmente a la carga de enfermedades crónicas como la IC.
Aún más sorprendente es la contribución del deterioro del bienestar a los días de pérdida de salud plena. Esto puede ayudar a explicar por qué algunos pacientes valoran su calidad de vida tanto o más que la cantidad de vida.
Es importante destacar que la evaluación del paciente resultó en una mayor pérdida de días debido al deterioro del bienestar que la evaluación del físico, aunque tal vez no sea sorprendente que los investigadores puedan subestimar el impacto de la IC en el bienestar en comparación con los pacientes.
La duración del seguimiento fue corta en comparación con otros estudios, y los efectos del tratamiento podrían haberse subestimado porque las diferencias en los días perdidos pueden aumentar con el seguimiento a largo plazo.
Por otro lado, los días perdidos pueden haber sido subestimados porque las admisiones en instalaciones de atención a largo plazo (por ejemplo, hogares de ancianos) después del alta del hospital no se recogieron específicamente.
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Ignacio Mondragón 
Instituto Cardiovascular ICBA, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

Son conocidos los beneficios de los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT2) en el abordaje de la diabetes mellitus (DBT) y la insuficiencia cardíaca (IC). Actualmente se encuentra en estudio y se destaca su impacto en la función endotelial y los resultados relacionados con el infarto de miocardio (IM).
Los iSGLT2 mejoran significativamente la función endotelial, lo cual es crucial para la salud cardiovascular en pacientes diabéticos. Estos fármacos reducen la rigidez vascular y mejoran la producción de óxido nítrico (NO), lo que conduce a un mejor flujo coronario y menor estrés cardiovascular. Al disminuir el estrés oxidativo y la inflamación, protegen el endotelio, resultando en un mejor flujo sanguíneo y menor riesgo de aterosclerosis. Asimismo, mejoran el flujo coronario

a través de varios mecanismos, por ejemplo: Reducción de la rigidez arterial: al disminuir la resistencia vascular, mejoran el flujo sanguíneo hacia el músculo cardíaco.
Aumento de la producción de óxido nítrico: esto conduce a la vasodilatación, mejorando la entrega de oxígeno a los tejidos miocárdicos.
Energética miocárdica: al promover la utilización eficiente de la energía en las células cardíacas, losiSGLT2 reducen la demanda de oxígeno del miocardio, mejorando la función cardíaca general.
Natriuresis y diuresis: estos efectos disminuyen el volumen y la presión sanguínea, reduciendo la carga de trabajo del corazón y mejorando la perfusión coronaria.
Este marco teórico se sostiene sobre la base de diversos ensayos clínicos que muestran el impacto en infarto de miocardio y confirman la eficacia de los iSGLT2: el ensayo EMPA-REG OUTCOME demostró una reducción significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), incluyendo infartos de miocardio no fatales, en pacientes tratados con empagliflozina; el programa CANVAS (estudio de evaluación cardiovascular de canagliflozina) también mostró una reducción sustancial en el riesgo de MACE, incluyendo infarto de miocardio, en pacientes que utilizaron canagliflozina; y finalmente, con mayor potencia el ensayo DECLARE-TIMI 58 respaldó aún más los beneficios cardiovasculares de los iSGLT2, destacando el papel de la dapagliflozina en la reducción de los riesgos de insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio.
La mejoría de la función endotelial se agrega a varios beneficios conocidos como la reducción en internación por insuficiencia cardiaca, reducción del stress oxidativo, presión arterial, reducción del índice de masa corporal, mejoría de los parámetros metabólicos como la hemoglobina glicosilada.
En resumen, los iSGLT2 ofrecen un enfoque integral para el abordaje de los riesgos cardiovasculares relacionados con la diabetes, lo que conduce a mejores resultados en la prevención del infarto de miocardio y una mejora general en la salud cardiovascular. Aun quedan muchas propiedades por estudiar vinculadas con la dapagliflozina en especial.
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Diego Costa 
Hospital de Clinicas José de San Martín, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

En el resumen objetivo: Dapagliflozina en la Insuficiencia Cardiaca con Fracción de Eyección Levemente Reducida o Preservada, preespecificado del estudio DELIVER, los autores proponen un tipo de análisis novedoso que puede tener mayor interés tanto para los médicos como para los pacientes. En el estudio original, se comparó el uso de dapagliflozina contra placebo para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes con fracción de eyección (FE) levemente reducida (FElr) o preservada (FEp), teniendo como criterio principal de valoración la ocurrencia de un primer evento de IC o la muerte cardiovascular. Sin embargo, y sobre todo en pacientes con FElr y FEp, la principal carga de la enfermedad está dada por la reinternaciones a lo largo del tiempo, y esto no

fue tenido en cuenta en el análisis original.
En este nuevo análisis, se tiene en cuenta como criterio de valoración no sólo a la primera internación, sino también a la subsiguientes, es decir, el total de eventos de IC. Como dato de interés estadístico, al no poder utilizarse el modelo de riesgos proporcionales de Cox para el análisis, se aplicó el modelo descrito por Lin, Wei, Yang e Ying (LWYY). En este caso, se utiliza un estimador más robusto del error estándar para dar cuenta de la interdependencia de los eventos en un mismo individuo. Según este análisis, hubo 447 eventos adicionales en el grupo de placebo y 303 eventos adicionales en el grupo de dapagliflozina que se suman a los primeros eventos del estudio original. De esta manera, fueron 212 menos de eventos totales de empeoramiento de la IC y 30 menos muertes cardiovasculares totales en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo de placebo. La razón de tasas del modelo LWYY para el total de eventos de IC y muerte cardiovascular fue de 0.77, con un intervalo de confianza del 95% (IC95%) de 0.67 a 0.89, y p < 0.001. Por otro lado, en el análisis original para el tradicional tiempo al primer evento, el cociente de riesgo fue de 0.82 con IC95% de 0.73 a 0.92 y p < 0.001. Esto deja en claro que el análisis tradicional subestima el efecto beneficioso de la dapagliflozina sobre uno de los factores que más puede impactar en la práctica clínica.
Por el otro lado, es interesante la comparación entre los pacientes con un solo evento de IC y los que presentaron 2 o más eventos durante la evaluación. Estos últimos tuvieron mayor frecuencia cardíaca, índice de masa corporal, NT-proBNP y hemoglobina glicosilada, con peor función renal. Además, presentaron una mayor prevalencia de comorbilidades, tales como fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2 y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Es así como este estudio además permite identificar los factores que pueden predecir varias internaciones, y asegurar un seguimiento más cercano en estos pacientes. Finalmente, como otro dato relevante, no se observó una modificación del efecto de la dapagliflozina a través del espectro de FE; es decir, el beneficio se mantuvo irrespectivamente de una mayor FE. Esto entra en conflicto con los resultados de los estudios EMPEROR, en los cuales la empagliflozina presentó un mayor efecto beneficioso a medida que la FE se reducía. Tampoco se detectaron diferencias según los análisis de subgrupos preespecificados, de la misma manera que en el estudio original. Copyright © SIIC, 2024