Introducción

En la mayoría de los ensayos que analizan nuevos tratamientos para la insuficiencia cardíaca (IC) se aplica el criterio principal de valoración integrado por la hospitalización por IC y la mortalidad por eventos cardiovasculares, como tiempo transcurrido hasta el primer evento. Sin embargo, este tipo de medición tiene limitaciones importantes, por ejemplo, no considera el bienestar del paciente o el “estado de salud”, a menudo muy deteriorado en estos pacientes. De hecho, la mejora de los síntomas y de la calidad de vida es particularmente importante para los pacientes. Los días potenciales de seguimiento perdidos por muerte y hospitalización, que es la contraparte de los días con vida y fuera del hospital (DAOH, por su sigla en inglés), es una medida alternativa de eficacia que incluye tanto la mortalidad, la hospitalización y la duración de la hospitalización. Si mejora, su interpretación es sencilla (menos días perdidos por muerte y hospitalización) y tiene relevancia clínica franca.

El Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) fue un ensayo que comparó dapagliflozina con placebo en pacientes con IC y fracción de eyección (FE) reducida. La dapagliflozina redujo el riesgo del criterio principal de valoración, integrado por la mortalidad cardiovascular, o el agravamiento de la IC. El objetivo del presente estudio post hoc fue cuantificar los días de salud plena perdidos por muerte, hospitalización y deterioro del bienestar, en relación con la asignación a dapagliflozina o placebo.

Pacientes y métodos

En el estudio DAPA-HF se reclutaron pacientes con FE del ventrículo izquierdo ≤ 40% y clase funcional II a IV de la NYHA; los pacientes debían tener nivel de fragmento N-terminal del propéptido natriurético tipo B ≥ 600 pg/ml (o ≥ 400 pg/ml si la hospitalización por IC se produjo en los 12 meses previos, o ≥ 900 pg/ml en pacientes con fibrilación auricular o aleteo auricular, independientemente del antecedente de internación por IC). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir dapagliflozina, 10 mg una vez por día o un placebo equivalente. El criterio principal de valoración fue el parámetro integrado por el agravamiento de la IC o la mortalidad por causas cardiovasculares. El bienestar informado por el paciente se evaluó al inicio y a los 120 días, 240 días y 360 días y, luego, anualmente con el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), un instrumento de 23 ítems que permite conocer la percepción del paciente sobre su estado de salud. Para el presente estudio se utilizó el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire–Overall Summary Score (KCCQ-OSS), que es la media de los dominios de síntomas, limitaciones físicas, limitaciones sociales y calidad de vida. Como medida adicional de la calidad de vida relacionada con la salud general se aplicó la escala analógica visual EuroQol-5D (EQ-5D VAS). Los días con pérdida de plena salud (y la proporción de días de pérdida de salud plena) se calcularon para cada paciente y se evaluaron con 6 mediciones integradas diferentes. Las comparaciones estadísticas se realizaron con prueba de chi-cuadrado para las variables categóricas y la prueba de la t de Student o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para las variables continuas. Los cambios en los días de seguimiento con pérdida de plena salud y los DAOH (y estas proporciones) se analizaron con modelos de efectos mixtos para mediciones repetidas, con ajuste por tiempo, asignación de tratamiento e interacción entre tratamiento y tiempo. Se calcularon las diferencias de medias de mínimos cuadrados con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

Para 4235 de 4744 pacientes evaluados inicialmente (89.3%) se dispuso de datos sobre la duración de la hospitalización, al menos 360 días del período de seguimiento e información sobre el bienestar (“estado de salud”).

En el grupo de dapagliflozina (n = 2127), 149 (7%) pacientes murieron a los 360 días, en comparación con 188 (8.9%) en el grupo de placebo (n = 2108); 122 (5.7%) y 158 (7.5%) pacientes murieron por causas cardiovasculares en el grupo de dapagliflozina y en el grupo de placebo, respectivamente. A los 360 días, los pacientes tratados con dapagliflozina perdieron 10.6 días (2.9%) del seguimiento posible debido a muerte cardiovascular y hospitalización por IC, en comparación con 14.4 días (4%) en el grupo placebo (diferencia de -3.8 días; IC 95%: -6.6 a -1 días; p = 0.009), una reducción relativa del 26.4%. De manera similar, el número de días perdidos por muerte y hospitalización por cualquier causa a los 360 días fue menor en el grupo de dapagliflozina que en el grupo placebo (15.5 días frente a 20.3 días, diferencia: -4.8 días; IC 95%: -7.9 a -1.7 días; p = 0.003), una reducción relativa del 23.6%. Los DAOH a los 360 días, la contraparte de los días perdidos por muerte y hospitalización, fue de 344.5 días (95.7%) en el grupo de dapagliflozina y de 339.7 días (94.4%) en el grupo de placebo.

 Cuando se utilizó KCCQ-OSS para calcular los días adicionales perdidos debido al deterioro del bienestar, los pacientes del grupo de dapagliflozina tuvieron significativamente menos días perdidos en comparación con los del grupo de placebo a los 360 días (diferencia: -6.3 días; IC 95%: -10.8 a -1.7 días; p = 0.007), una reducción relativa del 5.4%. Independientemente del método de cálculo se perdieron menos días en el grupo de dapagliflozina respecto del grupo de placebo a los 360 días.

Al observar la tendencia a lo largo del tiempo, el número de días perdidos aumentó proporcionalmente, al utilizar todas las mediciones desde los 120 días hasta los 360 días, al igual que las diferencias entre dapagliflozina y placebo. Cuando se evaluó según la región, el efecto de la dapagliflozina sobre los días potenciales de pérdida total de salud fue consistente en todas las regiones. 

Los días perdidos por muerte por cualquier causa a los 360 días fueron menos en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo de placebo, con la mayor diferencia entre tratamientos (-3.4 días; IC 95%: -6.3 a -0.5 días; p = 0.021). Los pacientes del grupo de dapagliflozina perdieron menos días debido a muerte cardiovascular que los pacientes del grupo de placebo, mientras que los días perdidos debido a muerte no cardiovascular fueron similares entre los 2 grupos. El número de días perdidos debido a la hospitalización también fue menor en el grupo de dapagliflozina que en el grupo de placebo; el mismo patrón se registró para los días de internación por IC y los días de hospitalización sin IC; el número de días perdidos debido a un deterioro del bienestar a los 360 días fue similar entre los 2 grupos.

Conclusión

Los análisis convencionales de tiempo transcurrido hasta el primer evento no tienen en cuenta las hospitalizaciones recurrentes y el bienestar del paciente. Con el objetivo de superar esta limitación, en el presente estudio se aplicó una medida integrada que incluyó los días perdidos por muerte y hospitalización, y los días adicionales de salud plena perdidos por disminución del bienestar. El tratamiento con dapagliflozina redujo el total de días de pérdida potencial de salud plena debido a muerte, hospitalizaciones y deterioro del bienestar; este beneficio aumentó en el transcurso del tiempo durante el primer año.