Autor del comentario
Ana Irene Corominas 
Jefa del servicio de Bioquímica, Hospital Nacional Prof A. Posadas, Haedo, Argentina

El abordaje teórico para resolver temáticas complejas requiere que la capacidad de estudio e interpretación esté a un nivel similar a la dificultad de la cuestión a analizar, tal fue el caso de la relación entre la microbiota y el hombre.
Si bien se conoce hace décadas que coexistimos con una flora bacteriana, cuya presencia es necesaria en sitios específicos (y no en otros), y que ese balance está cuidado por el sistema inmune, llevó mucho tiempo identificar que no se trata de ponerle nombre a cada bacteria que integra esa “flora normal” si no estudiar qué vías metabólicas son las necesarias en ése espacio en particular.
Es así como la descripción de cada ecosistema normal (y por ende la consecuente definición de disbiosis),

a pesar de depender de cada población, en relación a su dieta y hábitos higiénicos culturales, utilización de antibióticos, etc., implica el mantenimiento de vías metabólicas específicas necesarias para el propio funcionamiento de cada órgano o sistema en particular. Aunque la proporción está discutida, queda claro que son más las células bacterianas que las eucariotas en cada cuerpo humano, y que esto tiene una funcionalidad operativa relacionada con nuestra fisiología normal y nuestro metabolismo.
En esta última década comenzamos a conocer que, además de tener órganos estériles y órganos colonizados, estas colonizaciones son estables, compuestas por grupos bacterianos (o cadenas metabólicas) específicas. Un desorden a este nivel (disbiosis, cambio en las especies o en las proporciones de las especies) o una pérdida de la flora (causada por ejemplo por el uso de antibióticos) conduce a algún tipo de desarreglo o incluso alguna patología (producida por el sobre crecimiento de alguna población bacteriana en particular, o la sobre infección por alguna bacteria patógena), o algún tipo de disfunción, por ejemplo la malabsorción de tal o cual molécula, sea ella nutriente o fármaco terapéutica.
De hecho, un desbalance de flora puede ser el indicador de estrés del órgano estudiado, o de un órgano distal, ya que se ha demostrado que existen similitudes o conexiones entre microbiotas de distintos órganos o sistemas. Por ejemplo, la descripción del balance del contenido bacteriano vaginal (que de hecho está compuesto por bacterias que apenas logramos cultivar) provee información acerca del estatus endocrinológico e inclusive de la evolución del embarazo de la paciente estudiada.
En particular, si estudiamos la relación entre la microbiota intestinal y el huésped, nos encontramos con un mecanismo de regulación de la inmunidad innata y adquirida, tanto a nivel de la barrera epitelial como a nivel de la maduración y selección de las células inmunológicas. Aunque también tiene un rol en la salud del sistema nervioso central, en cuanto a patologías psiquiátricas, alteraciones del sueño, neurológicas o neurodegenerativas.
La salud de la microbiota intestinal, en cuanto a su relación con el sistema inmunitario, tiene impacto en mecanismos de alergia, en el surgimiento de tumores; también la inflamación concomitante influye en los sistemas de absorción y puede redundar en la proliferación de procesos malignos.
El diagnóstico de un desbalance en la microbiota intestinal requiere un abordaje terapéutico: en ese sentido el rol de los probióticos se vuelve central. El tratamiento con probióticos, si bien es conocido y utilizado por culturas milenarias, ahora adquiere una relevancia en el ámbito científico y su translación correspondiente al ámbito clínico.
Si bien los mecanismos de la mejora en la salud observada ante la utilización de los probióticos aún están en fase de descripción y estudio, la relación entre esta mejoría, y la mejor manera de administración, en cuanto a tiempo, cantidad y calidad va a generar una mejora sustancial para la salud de los individuos y también una profundización en el conocimiento de los mecanismos de interrelación entre nuestras células eucariotas y nuestros huéspedes procariotas.
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Autor del comentario
Beatriz Benítez Rodríguez⁽¹⁾ Eduardo Insignares Serrano<sup>(2)  

(1)</sup> Hospital Universitario "Virgen Macarena", Sevilla, España
⁽²⁾ Ministerio de Defensa, Sevilla, España

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad crónica en la que los pacientes tienen más riesgo de padecer, no sólo neoplasias del tubo digestivo por la inflamación persistente del mismo, sino también de neoplasias extraintestinales secundarias tanto a las manifestaciones extraintestinales como al tratamiento inmunosupresor pautado, ya que, aunque el tratamiento inmunosupresor aporta numerosos beneficios, también tiene asociados determinados efectos adversos, algunos más relacionados con su uso a corto plazo, como son la reactivación de la tuberculosis y la aparición de infecciones graves y, otrosmás asociados a su uso prologado, como determinados tumores, tanto intestinales como extraintestinales.
De entre los tumores extraintestinales asociados a la EII destacan por su incidencia el cáncer de piel, los síndromes mieloproliferativos, el cáncer, los tumores cervicouterinos y

los tumores neuroendocrinos.¹
El creciente uso de los tratamientos inmunosupresores, desde Infliximab en la década de los 90, hasta las últimas moléculas actuales y las que están en desarrollo, ha permitido cambiar el curso de la enfermedad, siendo cada vez más extendido su uso precoz y por periodos de tiempo más prolongados, con una terapia enfocada en treat to target, pero siempre con la precaución del posible desarrollo de infecciones y neoplasias.
Entre los factores asociados al desarrollo de neoplasias en la EII están la edad de diagnóstico de la enfermedadmenor de 40 años, los años de evolución de la enfermedad, el tabaco, la exposición solar y la existencia de manifestaciones extraintestinales.
De todas formas la incidencia de neoplasias es baja, por lo que este riesgo de desarrollo de tumores no debe de limitar el uso de inmunosupresores en la EII, dado los grandes beneficios que aporta su uso, siendo más importante el conocer qué tipo de tumores existen y actuar en consecuencia con el fin de disminuir su riesgo. Repasando uno a uno los tumores extraintestinales más frecuentes en los pacientes con EII destacan: Síndromes mielodisplásicos: la Leucemia Mieloide Crónica es más frecuente en pacientes con colitis ulcerosa, con un riesgo relativo de 1,5 a 2,916, sobre todo en pacientes que han recibido tiopurínicos, por lo que se aconseja que en los pacientes que reciban tiopurínicos se tenga en cuenta el posible desarrollo de de enfermedades mielodisplásicas.²
El riesgo de linfoma se ha comprobado asociado al uso concomitante de tiopurinas y terapia anti-TNFa.²
Tumores de piel: aún no está aclarado el uso de inmunosupresores y el riesgo de tumores de la piel, pero diferentes estudios han demostrado la neoplasia de piel no melanoma como la neoplasia más frecuentemente hallada en estos pacientes.³
Tumores de la piel no melánicos (carcinoma basocelular y espinocelular): son frecuentes en el caso de pacientes con uso concomitantes de tiopurínicos e inmunosupresores, existe asociación directa con la exposición solar, siendo aconsejable evitar la exposición al sol así como el uso de protección solar total y valoración por undermatólogo en caso de duda.²
Melanomas y nevusmelanocítico benigno: el riesgo, aumentado por 3, está asociado al uso de terapia anti-TNFa.⁴ El mecanismo parece ser por la relación entre la administración de anti-TNF y la proliferación melanocítica tanto benigna como maligna. Y aunque el papel exacto de estos fármacos en la tumorogénesis no está todavía aclarado se recomienda a los pacientes que reciben tratamiento biológico la vigilancia de nuevas lesiones pigmentadas o cambios en nevus preexistentes para aclarar su etiología y, en caso de duda, valorar su exéresis para su estudio histológico.
Linfoma cutáneo: es un tumor extremadamente raro también asociado al uso de anti-TNF, generalmente de células T. En general, tienen mejor pronóstico que otros linfomas, habiéndose incluso descrito casos de regresión tras la retirada del anti-TNF.⁵
Tumores cervicouterinos: con respecto a este riesgo, según los estudios, es controvertido, ya que mientras que algunos autores sugieren un aumento de neoplasia de cérvix, observando en pacientes femeninas en tratamiento con inmunosupresores la existencia de frotis cervical alterado tras seis meses de tratramiento,⁶ en otros estudios no existen diferencias significativamente estadísticas al compararlo con un grupo sin EII.⁷ Lo que sí es factible es que el uso de inmunosupresores o las propias alteraciones inmunológicas en las pacientes con EII conlleve a un déficit en la capacidad de eliminar el virus papiloma humano y con ello un mayor riesgo de neoplasia cervical.⁸
Para evitarlo sería aconsejable que las pacientes con EII mantengan controles cervicales periódicos citológicos y se le aconseje vacunación entre los 9 y 26 años antes de inicio de la actividad sexual.
Tumores neuroendocrinos: estos tumores se subdividen en tumores neuroendocrinos bien diferenciados, carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados y carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados. Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados y los carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados se incluyen dentro del término de tumores carcinoides. En la enfermedad de Crohn el riesgo de padecer un tumor carcinoide es 14,9 veces mayor en relación a la población general, esto podría estar ocasionado por la estimulación de las células neuroendocrinas por las citosinas proinflamatorias, provocando la proliferación e inducción de tumores carcinoides tras, al menos, 10 años de evolución de la EII.⁹
Por otro lado, las neoplasias neuroendocrinas no carcinoides, que se observan en zonas de mucosa inflamada, podrían estar ocasionadas por el desarrollo de displasia pancelular afectando a las células epiteliales, las células de Paneth, las células caliciformes y células neuroendocrinas., aunque no existen estudios que demuestren esta asociación.   En conclusión, a pesar de que el riesgo de neoplasias está aumentado en los pacientes con EII que están en tratamiento con inmunosupresores (en comparación con la población general), los beneficios aportados por dicha terapia, así como la baja incidencia de estas neoplasias en ellos, hace que su uso no se limite y la tendencia de inversión de la pirámide de tratamiento (up-down) siga en auge. Lo primordial en este tipo de pacientes es la prevención primaria y secundaria en caso de que aparezca algún signo o síntoma que nos haga sospechar la aparición de una neoplasia. Es fundamental, por ello, que el personal sanitario encargado de las unidades de EII estén formados y actualizados en la prevención y manejo de este tipo de neoplasias, para una vigilancia óptima de las mismas. Bibliografía: Algaba A, Guerra I, Castan~o A, De la Poza G, Castellano VM, Lo´pez M, et al. Risk of cancer, with special reference to extra-intestinal malignancies, in patients with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2013; 19: 9359-65. Lo´pez A, Mounier M, Bouvier AM, Carrat F, Maynadie´ M, Beaugerie L, et al. Increased risk of acute myeloid leukemias and myelodysplastic syndromes in patients who received thiopurine treatment for Inflammatory Bowel Disease. ClinGastroenterolHepatol 2014; 12: 1324-9. Einstein MH, Schiller JT, Viscidi RP, Strickler HD, Coursaget P, Tan T, et al. Clinician ´s guide to human papillomavirus immunology: knows and unknows. Lancet Infect 2009; 9:347-56. Long MD, Martin CF, Pipkin CA, Herfarth HH, Sandler RS, Kappelman MD. Risk of melanoma and nonmela- noma skin cancer among patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2012; 143: 390-99.e1. S. Lourari, S. Prey, C. Livideanu, B. Jamard, L. Lamant, A. Cantagrel, et al.Cutaneous T-cell lymphoma following treatment of rheumatoid arthritis with tumour necrosis factor-alpha blocking agents: two cases.J Eur Acad DermatolVenereol, 23 (2009), pp. 967-968 Kane S, Khatibi B, Reddy D. Higher incidence of ab- normal Pap smears in women with inflammatory bowel disease. AmJ Gastroenterol 2008; 103: 631-6. 29. Lees CW, Critchley J, Chee N, Beez T, Gailer RE, Wi- lliams AR, et al. Lack of association between cervical dysplasia and IBD: a large case-control study. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1621-9. Einstein MH, Schiller JT, Viscidi RP, Strickler HD, Coursaget P, Tan T, et al. Clinician ´s guide to human papillomavirus immunology: knows and unknows. Lancet Infect 2009; 9: 347-56. Samlani-Sebbane Z, Ghraba S, Narjis Y, Rabbani K, Diffaa A, Krati K, et al. Coexistence de tumeur et maladie de Crohn ilealcarcinoid: une nouvellleobservation. Acta Endosc.2012; 42: 194-196

Autor del comentario
Jaime Javier Cantú Pompa 
Práctica privada,

Se estima que del 20-40% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tendrán alguna manifestación extraintestinal. Las manifestaciones que aquejan al sistema musculoesquelético son de las más frecuentes. A resaltar, en algunas series hasta el 30% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal pueden llegar a tener osteoporosis u osteopenia. El presente trabajo que se comenta enfatiza y recuerda la importancia de abordar al paciente con enfermedad inflamatoria intestinal de forma holística y multidisciplinar. Por lo que existe la necesidad de abordar y considerar que es una población principalmente vulnerable a fracturas asociadas con osteoporosis. Al momento de considerar el incremento del riesgo, este tiene una naturaleza multifactorial, teniendo en cuenta factores generales y asociados a la patología. De interés son aquellos factores

relacionados a la enfermedad inflamatoria intestinal los cuales son: liberación de citocinas, alteraciones en la absorción intestinal y el tratamiento o terapia. La liberación de citocinas asociada con la actividad de la enfermedad disminuye la salud ósea mediante efectos pleiotrópicos que finalmente impactan incrementando la osteoclastogénesis.
  Se encuentran una serie de interrogantes que tanto el artículo como la evidencia actual no resuelven. ¿De qué forma y con qué periodicidad se debe evaluar a los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal para osteoporosis u osteopenia? ¿Las recomendaciones emitidas para la población sin estás enfermedades son generalizables a este grupo? ¿Cuál es la utilidad de la herramienta FRAX en la estimación del riesgo de fracturas en esta población?   Dejando de lado estás consideraciones, la meta final es la prevención de fracturas en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Para ello se dispone de diversas vertientes de tratamiento como lo son la suplementación de vitamina D, actividad física y considerar tratamiento con bifosfonatos o inhibidor RANKL, además del tratamiento subyacente de la enfermedad y optimizar el uso de glucocorticoides. Los bifosfonatos se han demostrados seguros en los pacientes con enfermedad inflamatorio intestinal, sin embargo, debido a que algunos de ellos se administran por vía oral y considerando que se pudiera existir alteración en su absorción, existe un potencial beneficio teórico para aquellos que se administran por vía intravenosa. Referente a denosumab aún no se cuenta con demasiada información en este grupo de pacientes pero el artículo comenta que no se asocia con incremento en recaídas o infecciones. Quizás un inconveniente con denosumab es el efecto de rebote con su suspensión. La consideración del tiempo y la secuencia de elección del tratamiento aún es cuestión de estudio. El plan de tratamiento debe ser individualizado a cada paciente en base a sus características propias y asociadas con la enfermedad. Existen otras opciones de tratamiento pero la evidencia disponible en la población con enfermedad inflamatoria intestinal es escasa para mejorar la salud ósea.

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Guiomar Moral Villarejo 
Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España

Se han descrito en la literatura en los últimos meses numerosos artículos y estudios sobre las distintas manifestaciones gastrointestinales y hepáticas que parecen estar en relación con la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19), así como con los tratamientos experimentales que se han empleado para el tratamiento de la misma.
La Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) ha presentado recientemente una revisión y metanálisis internacional que aborda este tema y analiza la prevalencia de los síntomas de diarrea, náuseas/vómitos, dolor abdominal y alteraciones de la bioquímica hepática. Tras realizar un metanálisis de 47 estudios (70% de los cuales procedían de China) con casi 11 000 pacientes estudiados, se han detectado las siguientes prevalencias definidas por porcentajes: diarrea (7.7%), náuseas/vómitos (7.8%), dolor abdominal (2.7%) y alteraciones de la

bioquímica hepática: elevación de AST (15%) y elevación ALT (15%). Sin embargo, entre todos los estudios, se ha detectado una importante heterogeneidad. Esto puede explicarse porque esta revisión presenta numerosos sesgos y un grado de evidencia mejorable, dado que la mayoría de los estudios incluidos son observacionales o cohortes retrospectivas.
La fisiopatogenia que se ha relacionado con la aparición de estos síntomas se basa en la presencia de receptores ECA-II en el epitelio gástrico, duodenal y rectal, así como también en los colangiocitos y hepatocitos. Estos receptores parecen corresponder a la vía de entrada del SARS-CoV-2 en estas localizaciones, y permiten la invasión y la amplificación del virus con la consiguiente generación de inflamación local gastrointestinal.
La diarrea, síntoma más comúnmente presentado aunque con gran variabilidad entre las distintas revisiones (de 2 a 50%), ha sido descrita en cuanto a tipo y severidad únicamente en aislados estudios como una diarrea acuosa autolimitada de entre 1a10 deposiciones diarias y de una media de duración de 4 días. La mayoría de los pacientes presentaban diarrea durante los días de hospitalización, coincidiendo con clínica respiratoria. Además, se ha observado mayor severidad de la clínica respiratoria en los pacientes con diarrea en comparación con aquellos sin diarrea. Solo algunos pacientes ya presentaban diarrea al ingreso, precediendo esta clínica a la respiratoria, y también se han detectado casos de pacientes con síntomas gastrointestinales como única forma de presentación, sin clínica respiratoria asociada. La evidencia de SARS-CoV-2 en las heces y en las muestras histológicas del tracto gastrointestinal, así como su larga persistencia en esta localización (en comparación con la menor duración en el exudado nasofaríngeo), incluso tras haberse resuelto la clínica respiratoria, sugiere que es posible una transmisión por vía fecal-oral. El tratamiento de esta diarrea es sintomático, siendo la hidratación y loperamida a dosis iniciales de 4 mg (con máximo de 16 mg al día, siempre que se haya descartado otro origen infeccioso), los elementos claves del mismo. No debemos olvidar que algunos de los tratamiento empleados en la infección COVID-19 (antivirales como el lopinavir o ritonavir y antibióticos) son conocidos por causar diarrea como efecto secundario y pueden constituir un factor de confusión en estos pacientes. Sin embargo, existen estudios que no han encontrado relación estadísticamente significativa entre la diarrea y la toma de estos medicamentos. Por último, la incidencia actual de la diarrea por COVID-19 se cree subestimada, por lo que se requieren más estudios acerca de la misma para ajustar los datos presentados hasta este momento. Por ello, ante cualquier caso de sospecha diagnóstica de diarrea secundaria a infección por SARS-CoV-2 debemos investigar su relación con el virus mediante las pruebas disponibles en el medio en que nos encontremos para facilitar la realización de posteriores estudios.
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