Autor del comentario
Pablo Corral 
presidente, Sociedad Argentina de Lípidos, Mar del Plata, Argentina




La población de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) constituye un grupo en el que más del 90% de los casos se consideran de alto o muy alto riesgo cardiovascular. Es notable el hecho de que este grupo de pacientes tendrían un fenómeno relacionado con la hiperabsorción de colesterol intestinal, destacando el papel de la inhibición por parte del ezetimibe, que actúa sobre la enzima NPC1L1. Diferentes estudios y análisis de subgrupos en la población diabética resaltan el mayor impacto, en relación con la eficacia, en la reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (cLDL).
En el artículo de Moon J, Park I, Won K y colaboradores, los autores investigaron y resaltaron la efectividad y seguridad de combinar rosuvastatina

de intensidad moderada con ezetimibe, en comparación con rosuvastatina de alta intensidad sola, en pacientes con DM2 con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA).
El trabajo fue un ensayo de fase IV, aleatorizado, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos, que involucró a pacientes con DM2 con un riesgo estimado de ECVA a 10 años del 7.5% o más. El objetivo principal fue determinar si la terapia combinada de rosuvastatina 10 mg/Ezetimibe 10 mg era no inferior a rosuvastatina 20 mg, en términos de la reducción de los niveles de cLDL, después de 24 semanas de tratamiento. Los objetivos secundarios incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron objetivos lipídicos completos y cambios en parámetros metabólicos. Los resultados mostraron que ambos grupos de tratamiento experimentaron reducciones significativas en los niveles de LDL desde el inicio, después de 24 semanas. Sin embargo, se encontró que la terapia combinada de rosuvastatina 10 mg/ ezetimibe 10 mg era superior a la monoterapia de rosuvastatina de alta intensidad, en términos de reducción del cLDL. Además, una proporción mayor de pacientes en el grupo de terapia combinada alcanzaron objetivos lipídicos completos, en comparación con el grupo de monoterapia. Curiosamente, la terapia combinada también condujo a una mejora en la evaluación del modelo de la homeostasia de función de las células ß (HOMA-ß), lo que indica posibles beneficios para la secreción de insulina, lo cual no se observó en el grupo de monoterapia. El análisis de seguridad reveló que ambos regímenes de tratamiento fueron bien tolerados, sin diferencias significativas en cuanto a eventos adversos entre los dos grupos. El estudio concluye que, en los pacientes con DM2 con alto riesgo de ECVA, la combinación de rosuvastatina de intensidad moderada y ezetimibe no solo no es inferior, sino también superior, a la monoterapia con rosuvastatina de alta intensidad, en la mejora de la dislipidemia. Los hallazgos sugieren que la terapia combinada puede ofrecer beneficios adicionales para los pacientes con diabetes, especialmente en cuanto a alcanzar objetivos lipídicos y, potencialmente, mejorar la secreción de insulina, mientras mantiene una seguridad comparable a la terapia con estatinas de alta intensidad. Como conclusión, la evidencia aportada por este estudio destaca la utilidad de la terapia combinada con ezetimibe y rosuvastatina en dosis moderada, en la población de alto o muy alto riesgo cardiovascular, como lo es aquella representada por pacientes diabéticos.
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Autor del comentario
Sebastián Brescia⁽¹⁾ Nelida Inés Giménez<sup>(2)  

(1)</sup> Hospital Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina
⁽²⁾ Hospital Materno Neonatal, Posadas, Argentina

Se define a la diabetes gestacional (DG) como la disminución de la tolerancia a la glucosa que se diagnostica durante el segundo y tercer trimestre de embarazo.^1,2 Es una afección preparto común que afecta alrededor del 9% al 25% de los embarazos en todo el mundo,^3,4 dependiendo de las poblaciones en estudio y de los criterios diagnósticos usados. La DG se caracteriza por la alteración de la tolerancia a la glucosa como resultado de la disfunción de las células pancreáticas maternas, lo que resulta en insuficiente producción de insulina para regular la homeostasis de la glucosa durante el embarazo.⁵
Se reconoce la relación de la diabetes y el embarazo desde el año 1873.⁶ En 1939, Allen publicó sobre la interrelación entre diabetes materna y

macrosomía fetal.⁷ En el año 1959 Farquhar publica la descripción detallada de los bebés macrosómicos de madres con diabetes⁸ y finalmente en el año 1961 fue O´Sullivan quien describió la DG como una “diabetes asintomática” que se detecta durante el embarazo.⁹
La importancia de un diagnóstico oportuno de la DG llevó al desarrollo de pruebas diagnósticas. En 1924, se utilizó una carga de glucosa de 50 g para identificar intolerancia a la glucosa en una paciente embarazada con glucosuria,¹⁰ y en 1927 se describió la prueba de tolerancia a la glucosa oral (POTG)¹¹ y se estableció un umbral de 130 mg/dl para identificar a las pacientes en riesgo, quienes posteriormente eran sometidas a una prueba de tolerancia de tres horas.⁹ Para 1985, la POTG se usaba rutinariamente en mujeres de alto riesgo¹² La variabilidad en las definiciones de DG llevó a tasas de incidencia que fluctuaban entre 0.31% y 18%, lo que impulsó la estandarización de los criterios de diagnóstico, situación no exenta de controversias.¹³
En 1979, el National Diabetes Data Group (NDDG)¹⁴ estableció criterios de riesgo, basándose en la conversión a plasma de los valores de glucosa obtenidos en sangre total en ayunas = 105 mg/dl, 1H = 190 mg/dl, 2H =165 mg/dl, 3H =145 mg/dl; en 1982, Carpenter y Coustan (CC)¹⁵ revisaron los puntos de corte tras eliminar las sustancias reductoras que interferían en su valoración, siendo los valores en ayunas = 95 mg/dl, 1H =180 mg/dl, 2H =155 mg/dl, 3H =140 mg/dl. En ambos casos (NDDG y CC), el diagnóstico se realizó en 2 pasos, cribado inicial con 50g de glucosa y confirmación con 100 g, siendo necesarios 2 puntos alterados para el diagnóstico de la DG.
Esta controversia persistió hasta que la American Diabetes Association (ADA) asumiera los valores de CC en el año 2000, y también el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (ACOG) en el 2001. Diversos estudios revelaron que mujeres con solo un valor de glucemia elevado, sin cumplir completamente los criterios diagnósticos de DG, mostraban una evolución del embarazo similar a las mujeres con DG, lo que generó dudas sobre los criterios diagnóstico.^16,17 Para investigar esto, se diseñó el estudio Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO), cuyo objetivo fue determinar si niveles de glucosa más bajos durante el embarazo también aumentaban el riesgo de complicaciones relacionadas con la DG.¹⁸
Se establecieron puntos de corte basados en el percentil 90 de péptido C en sangre de cordón, junto con la frecuencia de cesáreas, macrosomía e hipoglucemia neonatal. Los resultados mostraron un aumento en el riesgo de eventos adversos con niveles altos de glucosa. Finalmente, se establecieron los valores diagnósticos de DG: glucosa en ayunas de 92 mg/dl, 1H de 180 mg/dl, y a las 2H de 153 mg/dl tras la sobrecarga oral de glucosa.
Estos resultados han dado lugar a nuevos criterios propuestos por la International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, denominados criterios IADPSG,¹⁹ cuya primera consecuencia supuso el incremento en la prevalencia de la DG,²⁰ que reabrió nuevamente la controversia.
Desde entonces, numerosas sociedades científicas se han posicionado a favor y en contra de los nuevos criterios. La ADA los adoptó de forma exclusiva en 2011.²¹ A favor también se han posicionado las sociedades de diabetes de Suiza, Canadá, Alemania, entre otras,²² defendiendo que se identifica a más mujeres con riesgo de eventos adversos materno fetales y que representa una oportunidad para reducir la morbilidad asociada a la DG, aunque reconocen el impacto que genera el aumento de su prevalencia en los sistemas sanitarios.²³
En contraste, la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD), desde 2007¹ y avalada por los lineamientos del National Institute for Care and Health Excellence (NICE) de 2015,²⁴ adopta los siguientes criterios diagnósticos: glucemia en ayunas entre 100 y 125 mg/dl, confirmada en dos determinaciones, y/o glucosa plasmática a las 2 horas post-estímulo con 75 g de glucosa anhidra = 140 mg/dl. La ALAD sostiene que el punto de corte establecido a partir del estudio HAPO para el diagnóstico es arbitrario, dado que se estableció un odds ratio de 1.75 mediante una votación no unánime entre los miembros. Como resultado, el promedio de diagnóstico de DG aumentó un 17.8%, alcanzando en algunos centros valores superiores al 20.¹ Según la ALAD, no existe evidencia concluyente sobre los beneficios del tratamiento basados en los nuevos criterios. El aumento en la prevalencia ha convertido a la DG en un problema de difícil manejo para la salud pública. Aunque el estudio HAPO se realizó entre las semanas 24 y 31 de gestación, la IADPSG sugiere aplicar un punto de corte de 92 mg/dl después del primer trimestre. Es importante considerar el impacto psicológico del diagnóstico de DG, por lo que se debe evitar el sobrediagnóstico. Además, la ALAD argumenta, que los criterios de la IADPSG se basan exclusivamente en la glucemia, dejando de lado otras causas de macrosomía fetal.¹
En Argentina, un estudio observacional de cohorte realizado en 2020 incluyó a 1037 embarazadas atendidas en 11 centros obstétricos de 6 provincias entre septiembre de 2012 y septiembre de 2015 con una prevalencia de DG del 9.8% según los criterios de ALAD-NICE y del 24.9% según los criterios de la IADPSG.²⁵ En cuanto a los beneficios, no se observaron diferencias significativas en los desenlaces materno-fetales o neonatales entre ambos criterios. El estudio destacó el impacto psicológico y los costos asociados con la implementación de los criterios de la IADPSG. Concluyó que el control de la glucemia no es un parámetro suficiente para predecir el desarrollo de la DG, subrayando la fuerte relación e impacto negativo del sobrepeso y la obesidad.²⁵
El estudio de Crowther y col.,²⁶ incluyo 4061 mujeres que se aleatorizaron en 2 grupos. Se diagnosticaron 310 mujeres con DG de 2022 (15,3%) en el grupo de valores glucémicos bajos coincidentes con los criterios de IADPSG y 124 de 2039 (6,1%) en el grupo de valores glucémicos altos que coinciden con los criterios de ALAD-NICE. El estudio concluyo que no se disminuye el riesgo de nacimientos de bebés grandes para la edad gestacional con el uso de valores glucémicos bajos para el diagnóstico de DG.
La revisión de los criterios diagnósticos de la DG subraya la necesidad de trascender la tradicional "mirada glucocéntrica" para evaluar el riesgo de macrosomía fetal y otros desenlaces adversos. El estudio EDUGEST,²⁷ por ejemplo, destaca que factores como el sobrepeso y la obesidad materna tienen un impacto significativo en estos resultados, incluso en ausencia de alteraciones glucémicas. Además, elementos como la hipertrigliceridemia podrían ser responsables del desarrollo de la macrosomía fetal, sugiriendo que la simple medición de la glucosa no abarca toda la complejidad del problema. El sobrediagnóstico de DG, basado únicamente en criterios glucémicos, como los propuestos por la IADPSG, puede generar intervenciones innecesarias y aumentar la carga psicológica para las pacientes, sin demostrar claros beneficios en la reducción de riesgos perinatales. Es fundamental adoptar un enfoque más integral que incluya el control del peso materno, los niveles de lípidos y otros factores metabólicos para un manejo más eficaz de la DG. Además, debe considerarse la importancia de un abordaje preconcepcional, que incluya la planificación del embarazo, el control del peso previo a la concepción y la implementación de medidas preventivas antes de la gestación. El estudio de Crowther refuerza esta controversia y nos lleva a cuestionar la necesidad de ampliar el horizonte de la DG más allá del control de la glucemia.
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Autor del comentario
Sebastián Brescia 
Hospital Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

La imeglimina, como el primer fármaco de la familia de las gliminas, ha captado considerable atención en el ámbito médico desde su aprobación inicial en Japón y China en 2021, seguida por su aprobación en India en 2022.^1,2 Este compuesto presenta una estructura catiónica con un anillo de tetrahidrotriazina y exhibe un mecanismo de acción multifacético que aborda varios aspectos clave de la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).³
Uno de los principales puntos de acción de la imeglimina es su capacidad para aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), lo que ayuda a compensar la resistencia a la insulina observada en los pacientes con DM2.⁴ Además, este fármaco ha demostrado preservar la función de las células beta pancreáticas, responsables

de la producción y liberación de insulina.⁵ También se ha observado una mejora en la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo esquelético, contribuyendo así a una mejor regulación de la glucosa en sangre y a la reducción de la producción hepática de glucosa.⁶
Los resultados de estudios clínicos en fase III han respaldado la eficacia de la imeglimina en la reducción de los niveles de glucosa en ayunas y de la hemoglobina A_1c (HbA_1c) cuando se administra a una dosis de 1000 mg⁷. Estos hallazgos sugieren que la imeglimina tiene el potencial de convertirse en un componente importante del arsenal terapéutico para el tratamiento de la DM2.
En cuanto a su farmacocinética, la imeglimina se absorbe principalmente a través de un sistema de transporte activo de cationes orgánicos. Sin embargo, se ha observado que la absorción del fármaco disminuye a dosis más altas debido a la saturación del transportador. Una vez en el organismo, la distribución de la imeglimina es rápida en diversos órganos y tejidos, ya que tiene una baja afinidad por las proteínas plasmáticas, lo que permite que el fármaco alcance fácilmente su sitio de acción y ejerza sus efectos terapéuticos.³
En términos de eliminación, la imeglimina se excreta principalmente en su forma no modificada a través de la orina, indicando un bajo grado de metabolismo hepático. Esta característica puede ser beneficiosa en pacientes con disfunción hepática, ya que no se espera que la droga experimente una eliminación alterada en este contexto.⁸
En cuanto a las interacciones medicamentosas, se ha observado que la imeglimina presenta una baja probabilidad de interacción con otros fármacos. Sin embargo, es importante tener en cuenta que puede requerirse un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que la eliminación renal puede ser un mecanismo importante para la excreción del fármaco en estos individuos.³
Un aspecto notable de la imeglimina es su perfil de seguridad, ya que no se han descrito casos de hipoglucemia severa asociados con su uso.^7,9 Esto es especialmente relevante en el tratamiento de la DM2, donde la hipoglucemia puede representar un riesgo significativo para la salud del paciente.⁹ Además, a diferencia de la metformina, un fármaco relacionado, no se observa la aparición de episodios de acidosis láctica con la imeglimina.¹⁰
En resumen, la imeglimina representa una prometedora adición al tratamiento de la DM2 debido a su mecanismo de acción único y su capacidad para abordar múltiples aspectos de la fisiopatología de la enfermedad.
Los datos surgidos en el resumen objetivo del metanálisis: La Imeglimina en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, revelan una significativa disminución tanto en la glucemia en ayunas como en los niveles de hemoglobina glicosilada, acompañada de una mejoría en la función de la célula beta, medida mediante el índice HOMA-ß (Evaluación del Modelo Homeostático de la Función de las Células ß), junto con observaciones de reacciones adversas gastrointestinales. Es importante destacar que, a diferencia de metaanálisis previos, este estudio incorpora datos de 7 investigaciones y amplía la gama de resultados evaluados, incluyendo el índice HOMA-ß y los efectos adversos.⁵ Estos hallazgos subrayan la necesidad urgente de realizar ensayos controlados aleatorizados que aborden poblaciones de riesgo con afecciones cardíacas, renales o hepáticas, así como estudios que investiguen el impacto de la imeglimina en los lípidos y el sobrepeso, con datos obtenidos en condiciones del mundo real.
En un reciente artículo de revisión redactado por Sandeep Chandra Shrestha y Setu Gupta, se describe a la imeglimina como "el nuevo chico del barrio",¹ y sin duda, los estudios de seguridad cardiovascular ofrecen una perspectiva alentadora para la ampliación del espectro de estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento de la DM2 con este nuevo fármaco.
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