Autor del comentario
María Luz Gunturiz Albarracín 
Instituto Nacional de Salud, Bogotá, Colombia

Introducción
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) se consolidan en 2026 como la principal causa de muerte a nivel mundial, provocando alrededor de 19.8 millones de muertes al año, lo que representa cerca del 32% del total de muertes globales. Hay múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV), entre ellos: el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, la hipertensión arterial, el colesterol y la diabetes mellitus (DM). Esta última considerada como un factor independiente para el desarrollo de ECV y de insuficiencia cardíaca (IC). Como la prevalencia de la DM se va incrementando en el mundo; así lo hace, paralelamente a la IC reducida.^1,2 Específicamente, la DM es una enfermedad crónica causada por una secreción insuficiente de insulina o por una disfunción en su utilización. A medida que

la enfermedad se prolonga, la hiperglucemia a largo plazo puede tener efectos adversos en otros tejidos y órganos, causando las correspondientes complicaciones. Los vasos sanguíneos son importantes órganos diana de la diabetes, cuyas lesiones pueden provocar ECV.³ Como lo mencionan Guzmán y col.,⁴ la ECV es la principal causa de muerte en el mundo, así como la primera causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con DM; por tanto, es importante conocer los diferentes medicamentos que existen hoy para el manejo de esta enfermedad y sus efectos, tanto positivos como negativos a nivel cardiovascular. De ahí que las diferentes sociedades y asociaciones científicas del mundo hayan emitido la recomendación de que todos los medicamentos para el tratamiento de la DM tipo 2 (DM2) deben ser evaluados y certificados como seguros a nivel cardiovascular.
Dentro de las estrategias terapéuticas para el manejo de la DM, se encuentra la metformina como tratamiento de primera línea. La metformina un derivado de la biguanida se origina a partir de la planta Galega officinalis (lila francesa o ruda de cabra), utilizada desde la época medieval en la medicina tradicional europea para tratar síntomas de la DM. Su desarrollo botánico e histórico se consolidó en 1922 cuando fue sintetizada por Werner y Bell, tras descubrirse que la planta contenía galegina, un compuesto que posee propiedades hipoglucemiantes. Aunque fue estudiada en los años 20 y 30, su uso clínico real comenzó en 1957 gracias al médico francés Jean Sterne, quien demostró su eficacia y seguridad frente a otras biguanidas tóxicas (fenformina, buformina). Fue aprobada por la Food and Drug Administration de Estados Unidos en 1995. Los beneficios cardiovasculares a largo plazo de la metformina fueron identificados por el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS) en 1998, proporcionando una nueva justificación para adoptar la metformina como terapia inicial para controlar la hiperglucemia en la DM2. Más de sesenta años después de su introducción en el tratamiento de la diabetes, la metformina se ha convertido en el medicamento oral para reducir la glucosa y la resistencia a la insulina, más recetado en todo el mundo, con potencial para otras aplicaciones terapéuticas.^5,6 Se han demostrado efectos beneficiosos de la metformina, en dosis clínicamente relevantes, en diversos modelos animales de trastornos cardiovasculares, especialmente aterosclerosis, lesión miocárdica e IC.^7-9 Estudios preclínicos sustanciales realizados durante las últimas dos décadas han identificado múltiples mecanismos moleculares subyacentes a los efectos ateroprotectores de la metformina. Estos incluyen: 1) la activación de la quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK) como mecanismo general de la ateroprotección de la metformina, tanto in vitro como in vivo; 2) la inhibición de la respuesta inflamatoria en células endoteliales y macrófagos, dos tipos celulares cruciales en la aterogénesis; y 3) la supresión del estrés oxidativo en las células vasculares.9,10 Aunque la AMPK se considera ampliamente un objetivo principal de la metformina, aún no se ha esclarecido cómo su activación produce efectos beneficiosos sobre la aterogénesis ni cuales son las cascadas de señalización implicadas.7,8 Se han identificado múltiples dianas novedosas que subyacen a los efectos ateroprotectores de la metformina; incluyendo, entre otras, eje de autofagia dependiente de AMPK y la vía proinflamatoria mitocondrial mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS) independiente de AMPK.⁹
Además de su eficacia hipoglucemiante, se han reconocido otros efectos beneficiosos de la metformina, especialmente en estudios con modelos preclínicos realizados durante las últimas dos décadas. Entre los efectos más notables se encuentra su protección contra diversos trastornos cardiovasculares y anomalías metabólicas relacionadas, como dislipidemias, obesidad, inflamación y estrés oxidativo. En consonancia con los hallazgos de estudios preclínicos, múltiples ensayos clínicos recientes también han sugerido una eficacia protectora cardiovascular de la metformina tanto en pacientes diabéticos como en personas sin diabetes.^9,11
La creciente evidencia sugiere que metformina tiene un efecto protector sobre la arteria coronaria más allá de sus efectos hipoglucémicos. Dada su disponibilidad global, vía de administración y costo, este fármaco proporciona una opción terapéutica alternativa y adicional para la prevención primaria y secundaria de la ECV en pacientes con DM y sin ella por igual. Es una medicación segura con efectos beneficiosos sobre la HbA1c, sobre la reducción de peso y además no produce hipoglucemia cuando es usada como monoterapia. También es conocido que la metformina podría tener beneficio terapéutico tanto en la IC con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) preservada como en la IC con FEVI reducida.^1,12
En el estudio de cohorte retrospectivo poblacional realizado en la práctica clínica de Yu SF y col.,¹¹* se analizó la relación entre la adhesión al tratamiento con metformina y el riesgo de ECV en los pacientes con DM2 que necesitaron un tratamiento de segunda línea después de la terapia inicial con metformina. Los autores del articulo comentado indican que, dentro de los resultados de este estudio, los pacientes con DM2 que continúan el tratamiento con metformina, al incorporar otras terapias farmacológicas, presentan un riesgo significativamente menor de sufrir una ECV, incluidas las hospitalizaciones por accidente cerebrovascular (ACV) e infarto agudo de miocardio (IAM), durante el período de seguimiento, en comparación con aquellos que no mantienen el tratamiento. Esta relación se observó tanto para el ACV hemorrágico como para el isquémico. Además, la adhesión al tratamiento con metformina redujo el riesgo de hospitalización por ACV e IAM en pacientes = 65 o > 65 años de ambos sexos. Esta asociación fue significativa en los que recibían tratamiento concomitante con insulina, sulfonilureas o inhibidores de la DPP-4, o sin estos tratamientos, lo que sugiere que el efecto beneficioso de la metformina no se ve afectado por el uso de otros hipoglucemiantes.
Es de mencionar que la oclusión de las arterias coronarias debido a lesiones ateroscleróticas y trombosis es el mecanismo fisiopatológico predominante del infarto de miocardio. Por su parte, la diabetes prolongada también causa una forma específica de lesión miocárdica: la miocardiopatía diabética. Además, muchos fármacos, especialmente los quimioterapéuticos contra el cáncer, pueden causar daño directo al miocardio, comúnmente conocido como cardiotoxicidad inducida por fármacos. Independientemente de las causas iniciales, la progresión de la lesión miocárdica a través de la remodelación tisular patológica (p. ej., fibrosis e hipertrofia tisular) resulta en disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, la intervención de la lesión miocárdica y la remodelación tisular cardíaca adversa representa una estrategia eficaz para reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular.9 Se ha demostrado que la metformina, en dosis clínicamente relevantes, ejerce efectos beneficiosos en diversas formas de lesión miocárdica, incluyendo la lesión isquémica miocárdica, la miocardiopatía diabética, la cardiotoxicidad y la disfunción ventricular/IC. Si bien se ha demostrado que la activación de la AMPK y la consiguiente supresión de la inflamación y el estrés oxidativo son un mecanismo principal por el cual la metformina protege contra las patologías miocárdicas, las cascadas de señalización específicas aún no se han descrito totalmente, sin embargo, se han realizado estudios en donde se indica que la señalización mediada por sirtuinas y una vía dependiente de la autofagia, están implicados en la protección de ECV mediadas por metformina.^13,14
Las sirtuinas son una familia de proteínas de señalización involucradas en la regulación metabólica, que en mamíferos incluyen 7 miembros (Sirt1-7). Las sirtuinas también son moléculas protectoras en patologías metabólicas y relacionadas con el envejecimiento, incluyendo trastornos cardiovasculares. Un estudio publicado por Tang y col.,¹⁵ demostró que Sirt2 reprime al menos en parte, la hipertrofia cardíaca relacionada con el envejecimiento e inducida por estrés en ratones, al mantener la señalización a través de la vía de la quinasa hepática B1 (LKB1)/AMPK. Cabe destacar que los autores demostraron además que la inactivación de Sirt2 atenúa la activación de la señalización de AMPK inducida por la metformina y, en consecuencia, los efectos protectores de la metformina sobre la hipertrofia cardíaca en ratones. Asimismo, se ha demostrado que la activación de Sirt3/AMPK por metformina normaliza la hipertensión pulmonar asociada con la IC con fracción de eyección preservada en ratas.⁹
Estos nuevos hallazgos proporcionan información importante sobre los mecanismos moleculares de la acción cardioprotectora de la metformina, lo que amplía las bases para futuros ensayos clínicos que establezcan de forma concluyente su eficacia en el tratamiento de trastornos cardiovasculares específicos.⁶
Volviendo al estudio de Yu SF y col.,¹¹ los resultados de su estudio indican que los pacientes con DM2 que continúan el tratamiento con metformina, al incorporar otras terapias farmacológicas, presentan un riesgo significativamente menor de sufrir una ECV, incluidas las hospitalizaciones por ACV e IAM, durante el período de seguimiento, en comparación con aquellos que no mantienen el tratamiento. Esta relación se observó tanto para el ACV hemorrágico como para el isquémico. Además, la adhesión al tratamiento con metformina redujo el riesgo de hospitalización por ACV e IAM en pacientes = 65 o > 65 años de ambos sexos. Esta asociación fue significativa en los que recibían tratamiento concomitante con insulina, sulfonilureas o inhibidores de la DPP-4, o sin estos tratamientos, lo que sugiere que el efecto beneficioso de la metformina no se ve afectado por el uso de otros hipoglucemiantes.
En la actualidad existen múltiples medicamentos antidiabéticos orales, por lo que al momento de escoger la farmacoterapia se debe individualizar cada paciente, teniendo en cuenta características específicas como peso corporal, función renal, edad y riesgo cardiovascular, a sabiendas de que este último representa gran parte de la mortalidad en personas diabéticas.
Hoy se conoce que por ejemplo, la liraglutida (agonista GLP-1) y la empagliflozina (inhibidor del SGLT2) se asocian con una disminución de IM, IM no fatal y muerte cardiovascular, por lo que los pacientes de alto riesgo cardiovascular idealmente deberían recibir alguno de estos medicamentos en combinación con metformina, siempre que no haya contraindicación para ninguno de ellos, teniendo en cuenta que esta última sigue siendo el pilar fundamental en el manejo de la DM2, no solo por su eficacia sino por su perfil de seguridad cardiovascular y su bajo costo.^9,12,15
Copyright © SIIC, 2026 Bibliografía 1. Perel C, Grosembacher L. Metformina y sus efectos cardiovasculares. Insuf. card. 16(2):60-70, 2021. 2. Organización Mundial de la Salud. Enfermedades Cardiovasculares (acceso febrero 3 de 2026). Disponible en: https://www.who.int/es/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1 3. Chen C, Yuan S, Zhao X, Qiao M, Li S, He N, et al. Metformin protects cardiovascular health in people with diabetes. Front Cardiovasc Med. 9:949113, 2022. 4. Guzmán G, Gómez JE, Plaza LJ, Sánchez MC. Normoglucemiantes orales y riesgo cardiovascular. Rev. Colomb. Cardiol. 25(5):333-339, 2018.
5. Bailey CJ. Metformin: historical overview. Diabetología. 60(9):1566-1576, 2017. 6. Chang CC, Chou YC, Yang T, et al. Effects of metformin treatment on the risk of acute myocardial infarction. Sci Rep. 15:27707, 2025. 7. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Metformin: from mechanisms of action to therapies. Cell Metab. 20(6): 953–66, 2014.
8. Triggle CR, Mohammed I, Bshesh K, Marei I, Ye K, Ding H, et al. Metformin: is it a drug for all reasons and diseases? Metabolism. 133:155223, 2022.
9. Li JZ, Li YR. Cardiovascular Protection by Metformin: Latest Advances in Basic and Clinical Research. Cardiology. 148(4):374-384, 2023. 10. Seneviratne A, Cave L, Hyde G, Moestrup SK, Carling D, Mason JC, et al. Metformin directly suppresses atherosclerosis in normoglycaemic mice via haematopoietic adenosine monophosphate-activated protein kinase. Cardiovasc Res. 117(5): 1295–308, 2021.
11. Yu SF, Hong CT, Chen WT, Chan L, Chien LN. Metformin adherence and the risk of cardiovascular disease: a population-based cohort study. Ther Adv Chronic Dis. 14:1-10, 2023.
12. Zakynthinos GE, Tsironikos GI, Oikonomou E, Kalogeras K, Siasos G, Tsolaki V. Metformin Beyond Glycemic Control: Cardiovascular Protection and Diabetes Prevention. Journal of Cardiovascular Development and Disease. 13(1):33, 2026. 13. Bu Y, Peng M, Tang X, Xu X, Wu Y, Chen AF, Yang X. Protective effects of metformin in various cardiovascular diseases: Clinical evidence and AMPK-dependent mechanisms. J Cell Mol Med. 26(19):4886-4903, 2022. 14. Packer M. Critical reanalysis of the mechanisms underlying the cardiorenal benefits of SGLT2 inhibitors and reaffirmation of the nutrient deprivation signaling/autophagy hypothesis. Circulation. 146(18): 1383–405, 2022.
15. Tang X, Chen XF, Wang NY, Wang XM, CLiang ST, Zheng W, et al. SIRT2 acts as a cardioprotective deacetylase in pathological cardiac hypertrophy. Circulation. 136(21):2051–67, 2017.

Autor del comentario
Pablo Corral 
presidente, Sociedad Argentina de Lípidos, Mar del Plata, Argentina




La población de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) constituye un grupo en el que más del 90% de los casos se consideran de alto o muy alto riesgo cardiovascular. Es notable el hecho de que este grupo de pacientes tendrían un fenómeno relacionado con la hiperabsorción de colesterol intestinal, destacando el papel de la inhibición por parte del ezetimibe, que actúa sobre la enzima NPC1L1. Diferentes estudios y análisis de subgrupos en la población diabética resaltan el mayor impacto, en relación con la eficacia, en la reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (cLDL).
En el artículo de Moon J, Park I, Won K y colaboradores, los autores investigaron y resaltaron la efectividad y seguridad de combinar rosuvastatina

de intensidad moderada con ezetimibe, en comparación con rosuvastatina de alta intensidad sola, en pacientes con DM2 con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA).
El trabajo fue un ensayo de fase IV, aleatorizado, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos, que involucró a pacientes con DM2 con un riesgo estimado de ECVA a 10 años del 7.5% o más. El objetivo principal fue determinar si la terapia combinada de rosuvastatina 10 mg/Ezetimibe 10 mg era no inferior a rosuvastatina 20 mg, en términos de la reducción de los niveles de cLDL, después de 24 semanas de tratamiento. Los objetivos secundarios incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron objetivos lipídicos completos y cambios en parámetros metabólicos. Los resultados mostraron que ambos grupos de tratamiento experimentaron reducciones significativas en los niveles de LDL desde el inicio, después de 24 semanas. Sin embargo, se encontró que la terapia combinada de rosuvastatina 10 mg/ ezetimibe 10 mg era superior a la monoterapia de rosuvastatina de alta intensidad, en términos de reducción del cLDL. Además, una proporción mayor de pacientes en el grupo de terapia combinada alcanzaron objetivos lipídicos completos, en comparación con el grupo de monoterapia. Curiosamente, la terapia combinada también condujo a una mejora en la evaluación del modelo de la homeostasia de función de las células ß (HOMA-ß), lo que indica posibles beneficios para la secreción de insulina, lo cual no se observó en el grupo de monoterapia. El análisis de seguridad reveló que ambos regímenes de tratamiento fueron bien tolerados, sin diferencias significativas en cuanto a eventos adversos entre los dos grupos. El estudio concluye que, en los pacientes con DM2 con alto riesgo de ECVA, la combinación de rosuvastatina de intensidad moderada y ezetimibe no solo no es inferior, sino también superior, a la monoterapia con rosuvastatina de alta intensidad, en la mejora de la dislipidemia. Los hallazgos sugieren que la terapia combinada puede ofrecer beneficios adicionales para los pacientes con diabetes, especialmente en cuanto a alcanzar objetivos lipídicos y, potencialmente, mejorar la secreción de insulina, mientras mantiene una seguridad comparable a la terapia con estatinas de alta intensidad. Como conclusión, la evidencia aportada por este estudio destaca la utilidad de la terapia combinada con ezetimibe y rosuvastatina en dosis moderada, en la población de alto o muy alto riesgo cardiovascular, como lo es aquella representada por pacientes diabéticos.
Copyright © SIIC, 2024

Autor del comentario
Sebastián Brescia⁽¹⁾ Nelida Inés Giménez<sup>(2)  

(1)</sup> Hospital Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina
⁽²⁾ Hospital Materno Neonatal, Posadas, Argentina

Se define a la diabetes gestacional (DG) como la disminución de la tolerancia a la glucosa que se diagnostica durante el segundo y tercer trimestre de embarazo.^1,2 Es una afección preparto común que afecta alrededor del 9% al 25% de los embarazos en todo el mundo,^3,4 dependiendo de las poblaciones en estudio y de los criterios diagnósticos usados. La DG se caracteriza por la alteración de la tolerancia a la glucosa como resultado de la disfunción de las células pancreáticas maternas, lo que resulta en insuficiente producción de insulina para regular la homeostasis de la glucosa durante el embarazo.⁵
Se reconoce la relación de la diabetes y el embarazo desde el año 1873.⁶ En 1939, Allen publicó sobre la interrelación entre diabetes materna y

macrosomía fetal.⁷ En el año 1959 Farquhar publica la descripción detallada de los bebés macrosómicos de madres con diabetes⁸ y finalmente en el año 1961 fue O´Sullivan quien describió la DG como una “diabetes asintomática” que se detecta durante el embarazo.⁹
La importancia de un diagnóstico oportuno de la DG llevó al desarrollo de pruebas diagnósticas. En 1924, se utilizó una carga de glucosa de 50 g para identificar intolerancia a la glucosa en una paciente embarazada con glucosuria,¹⁰ y en 1927 se describió la prueba de tolerancia a la glucosa oral (POTG)¹¹ y se estableció un umbral de 130 mg/dl para identificar a las pacientes en riesgo, quienes posteriormente eran sometidas a una prueba de tolerancia de tres horas.⁹ Para 1985, la POTG se usaba rutinariamente en mujeres de alto riesgo¹² La variabilidad en las definiciones de DG llevó a tasas de incidencia que fluctuaban entre 0.31% y 18%, lo que impulsó la estandarización de los criterios de diagnóstico, situación no exenta de controversias.¹³
En 1979, el National Diabetes Data Group (NDDG)¹⁴ estableció criterios de riesgo, basándose en la conversión a plasma de los valores de glucosa obtenidos en sangre total en ayunas = 105 mg/dl, 1H = 190 mg/dl, 2H =165 mg/dl, 3H =145 mg/dl; en 1982, Carpenter y Coustan (CC)¹⁵ revisaron los puntos de corte tras eliminar las sustancias reductoras que interferían en su valoración, siendo los valores en ayunas = 95 mg/dl, 1H =180 mg/dl, 2H =155 mg/dl, 3H =140 mg/dl. En ambos casos (NDDG y CC), el diagnóstico se realizó en 2 pasos, cribado inicial con 50g de glucosa y confirmación con 100 g, siendo necesarios 2 puntos alterados para el diagnóstico de la DG.
Esta controversia persistió hasta que la American Diabetes Association (ADA) asumiera los valores de CC en el año 2000, y también el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (ACOG) en el 2001. Diversos estudios revelaron que mujeres con solo un valor de glucemia elevado, sin cumplir completamente los criterios diagnósticos de DG, mostraban una evolución del embarazo similar a las mujeres con DG, lo que generó dudas sobre los criterios diagnóstico.^16,17 Para investigar esto, se diseñó el estudio Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO), cuyo objetivo fue determinar si niveles de glucosa más bajos durante el embarazo también aumentaban el riesgo de complicaciones relacionadas con la DG.¹⁸
Se establecieron puntos de corte basados en el percentil 90 de péptido C en sangre de cordón, junto con la frecuencia de cesáreas, macrosomía e hipoglucemia neonatal. Los resultados mostraron un aumento en el riesgo de eventos adversos con niveles altos de glucosa. Finalmente, se establecieron los valores diagnósticos de DG: glucosa en ayunas de 92 mg/dl, 1H de 180 mg/dl, y a las 2H de 153 mg/dl tras la sobrecarga oral de glucosa.
Estos resultados han dado lugar a nuevos criterios propuestos por la International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, denominados criterios IADPSG,¹⁹ cuya primera consecuencia supuso el incremento en la prevalencia de la DG,²⁰ que reabrió nuevamente la controversia.
Desde entonces, numerosas sociedades científicas se han posicionado a favor y en contra de los nuevos criterios. La ADA los adoptó de forma exclusiva en 2011.²¹ A favor también se han posicionado las sociedades de diabetes de Suiza, Canadá, Alemania, entre otras,²² defendiendo que se identifica a más mujeres con riesgo de eventos adversos materno fetales y que representa una oportunidad para reducir la morbilidad asociada a la DG, aunque reconocen el impacto que genera el aumento de su prevalencia en los sistemas sanitarios.²³
En contraste, la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD), desde 2007¹ y avalada por los lineamientos del National Institute for Care and Health Excellence (NICE) de 2015,²⁴ adopta los siguientes criterios diagnósticos: glucemia en ayunas entre 100 y 125 mg/dl, confirmada en dos determinaciones, y/o glucosa plasmática a las 2 horas post-estímulo con 75 g de glucosa anhidra = 140 mg/dl. La ALAD sostiene que el punto de corte establecido a partir del estudio HAPO para el diagnóstico es arbitrario, dado que se estableció un odds ratio de 1.75 mediante una votación no unánime entre los miembros. Como resultado, el promedio de diagnóstico de DG aumentó un 17.8%, alcanzando en algunos centros valores superiores al 20.¹ Según la ALAD, no existe evidencia concluyente sobre los beneficios del tratamiento basados en los nuevos criterios. El aumento en la prevalencia ha convertido a la DG en un problema de difícil manejo para la salud pública. Aunque el estudio HAPO se realizó entre las semanas 24 y 31 de gestación, la IADPSG sugiere aplicar un punto de corte de 92 mg/dl después del primer trimestre. Es importante considerar el impacto psicológico del diagnóstico de DG, por lo que se debe evitar el sobrediagnóstico. Además, la ALAD argumenta, que los criterios de la IADPSG se basan exclusivamente en la glucemia, dejando de lado otras causas de macrosomía fetal.¹
En Argentina, un estudio observacional de cohorte realizado en 2020 incluyó a 1037 embarazadas atendidas en 11 centros obstétricos de 6 provincias entre septiembre de 2012 y septiembre de 2015 con una prevalencia de DG del 9.8% según los criterios de ALAD-NICE y del 24.9% según los criterios de la IADPSG.²⁵ En cuanto a los beneficios, no se observaron diferencias significativas en los desenlaces materno-fetales o neonatales entre ambos criterios. El estudio destacó el impacto psicológico y los costos asociados con la implementación de los criterios de la IADPSG. Concluyó que el control de la glucemia no es un parámetro suficiente para predecir el desarrollo de la DG, subrayando la fuerte relación e impacto negativo del sobrepeso y la obesidad.²⁵
El estudio de Crowther y col.,²⁶ incluyo 4061 mujeres que se aleatorizaron en 2 grupos. Se diagnosticaron 310 mujeres con DG de 2022 (15,3%) en el grupo de valores glucémicos bajos coincidentes con los criterios de IADPSG y 124 de 2039 (6,1%) en el grupo de valores glucémicos altos que coinciden con los criterios de ALAD-NICE. El estudio concluyo que no se disminuye el riesgo de nacimientos de bebés grandes para la edad gestacional con el uso de valores glucémicos bajos para el diagnóstico de DG.
La revisión de los criterios diagnósticos de la DG subraya la necesidad de trascender la tradicional "mirada glucocéntrica" para evaluar el riesgo de macrosomía fetal y otros desenlaces adversos. El estudio EDUGEST,²⁷ por ejemplo, destaca que factores como el sobrepeso y la obesidad materna tienen un impacto significativo en estos resultados, incluso en ausencia de alteraciones glucémicas. Además, elementos como la hipertrigliceridemia podrían ser responsables del desarrollo de la macrosomía fetal, sugiriendo que la simple medición de la glucosa no abarca toda la complejidad del problema. El sobrediagnóstico de DG, basado únicamente en criterios glucémicos, como los propuestos por la IADPSG, puede generar intervenciones innecesarias y aumentar la carga psicológica para las pacientes, sin demostrar claros beneficios en la reducción de riesgos perinatales. Es fundamental adoptar un enfoque más integral que incluya el control del peso materno, los niveles de lípidos y otros factores metabólicos para un manejo más eficaz de la DG. Además, debe considerarse la importancia de un abordaje preconcepcional, que incluya la planificación del embarazo, el control del peso previo a la concepción y la implementación de medidas preventivas antes de la gestación. El estudio de Crowther refuerza esta controversia y nos lleva a cuestionar la necesidad de ampliar el horizonte de la DG más allá del control de la glucemia.
Copyright © SIIC, 2024 Bibliografia: 1. Salzberg S, Alvariñas J, López G, Gorbán de Lapertosa S, Amelia Linari M, Falcón E, et al. Guias de diagnostico y tratamiento de DM gestacional. Rev ALAD. 66:155–69. 2016.
2. Association AD, Committee PP. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes—Diabetes Care. 47:S20–42. 2024 3. Schneider S, Bock C, Wetzel M, Maul H, Loerbroks A. The prevalence of gestational diabetes in advanced economies. J Perinat Med. 40(5):511–20, 2012.
4. McCance DR, Maresh M, Sacks DA A practical manual of diabetes in pregnancy,430. 2018. 5. Plows JF, Stanley JL, Baker PN, Reynolds CM, Vickers MH. The Pathophysiology of Gestational Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci, 19(11). Nov 2018.
6. H. F. Diabetes and Pregnancy. Lancet, 1:45–8. 1973.
7. Allen E. The glycosurias of pregnancy. Am J Obs Gynecol, 39:982–5. 1939. 8. Farquhar J. The child of the Diabetic woman. Arch Dis Child, 34:76–9. 1959. 9. O’Sullivan JB. Gestational Diabetes. N Engl J Med. 25;264:1082–5. May 1961.
10. Graham G. The Effect of Pregnancy on a Patient with Renal Glycosuria. Proc R Soc Med. 17(Obstet Gynaecol Sect):99. 1924.
11. C G Lambie. Diabetes and Pregnancy. Trans Edinb Obs Soc. 47:43–59. 1927.
12. Sepe SJ, Connell FA, Geiss LS, Teutsch SM. Gestational diabetes. Incidence, maternal characteristics, and perinatal outcome. Diabetes. 1985;34 Suppl 2(SUPPL. 2):13–6. 13. Lende M, Rijhsinghani A. Gestational diabetes: Overview with emphasis on medical management. Int J Environ Res Public Health. 17(24):1–12. 2020.
14. Diabetes N, Group D. Guide to diagnosis and classification of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes Care. 20(1 SUPPL.):1039–57. 1997.
15. Carpenter MW, Coustan DR. Criteria for screening tests for gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol. 1;144(7):768–73. Dic 1982.
16. Ferrara A, Weiss NS, Hedderson MM, Quesenberry CP, Selby J V., Ergas IJ, et al. Pregnancy plasma glucose levels exceeding the American Diabetes Association thresholds, but below the National Diabetes Data Group thresholds for gestational diabetes mellitus, are related to the risk of neonatal macrosomia, hypoglycaemia and hyperbilirubinaemia. Diabetologia. 50(2):298–306. 2007.
17. Landon MB, Spong CY, Thom E, Carpenter MW, Ramin SM, Casey B, Wapner RJ, Varner MW, Rouse DJ, Thorp Jr. JM, Catalano P, Saade G, Lain KY, Sorokin Y, Peaceman AM, Tolosa JE, y Anderson GB. Randomized Trial of Treatment for Mild Gestational Diabetes. N Engl J Med. 361(7):1339–48. 2009.
18. Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, HAPO Study Cooperative Research Group et al. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes The HAPO. N Engl J Med. 2008;358:1991–2002. 19. BE M, SG G, B P, TA B, PA C, P D, et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care. 33(3):676–82. Mar 2020.
20. Sacks DA, Hadden DR, Maresh M, Deerochanawong C, Dyer AR, Metzger BE, et al. Frequency of Gestational Diabetes Mellitus at Collaborating Centers Based on IADPSG Consensus Panel-Recommended Criteria The Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study. 2012.
21. Association AD. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 34(SUPPL.1). 2011. 22. Alejandro EU, Mamerto TP, Chung G, Villavieja A, Gaus NL, Morgan E, et al. Gestational diabetes mellitus: A harbinger of the vicious cycle of diabetes. Int J Mol Sci. 21(14):1–21. 2020.
23. Durán Rodriguez-Hervada A, Calle Pascual AL. Criterios diagnósticos de la diabetes gestacional: el debate continúa. Endocrinol y Nutr. 1;62(5):207–9. May 2015.
24. National Institute for Health and Care Excellence. Diabetes in pregnancy?: management from preconception to the postnatal period. NICe:2–65. Feb 2015. 25. Gorban de Lapertosa S, Sucani S, Salzberg S, Alvariñas J, Faingold C, Jawerbaum A, et al. Prevalence of gestational diabetes mellitus in Argentina according to the Latin American Diabetes Association (ALAD) and International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG) diagnostic criteria and the associated maternal-neonatal com. Health Care Women Int. 42(4–6):636–56. 2021.
26. Crowther CA, Samuel D, McCowan LME, Edlin R, Tran T, McKinlay CJ. Lower versus Higher Glycemic Criteria for Diagnosis of Gestational Diabetes. N Engl J Med. 387(7):587–98. 2022. 27. Gorbán de Lapertosa S, Alvariñas J, Elgart JF, Salzberg S, Gagliardino JJ. Educación terapéutica de mujeres con diabetes gestacional (edugest): datos correspondientes al período de reclutamiento. Rev la Soc Argentina Diabetes. 53(3Sup):121–6. 2023.

Autor del comentario
Sebastián Brescia 
Hospital Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

La imeglimina, como el primer fármaco de la familia de las gliminas, ha captado considerable atención en el ámbito médico desde su aprobación inicial en Japón y China en 2021, seguida por su aprobación en India en 2022.^1,2 Este compuesto presenta una estructura catiónica con un anillo de tetrahidrotriazina y exhibe un mecanismo de acción multifacético que aborda varios aspectos clave de la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).³
Uno de los principales puntos de acción de la imeglimina es su capacidad para aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), lo que ayuda a compensar la resistencia a la insulina observada en los pacientes con DM2.⁴ Además, este fármaco ha demostrado preservar la función de las células beta pancreáticas, responsables

de la producción y liberación de insulina.⁵ También se ha observado una mejora en la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo esquelético, contribuyendo así a una mejor regulación de la glucosa en sangre y a la reducción de la producción hepática de glucosa.⁶
Los resultados de estudios clínicos en fase III han respaldado la eficacia de la imeglimina en la reducción de los niveles de glucosa en ayunas y de la hemoglobina A_1c (HbA_1c) cuando se administra a una dosis de 1000 mg⁷. Estos hallazgos sugieren que la imeglimina tiene el potencial de convertirse en un componente importante del arsenal terapéutico para el tratamiento de la DM2.
En cuanto a su farmacocinética, la imeglimina se absorbe principalmente a través de un sistema de transporte activo de cationes orgánicos. Sin embargo, se ha observado que la absorción del fármaco disminuye a dosis más altas debido a la saturación del transportador. Una vez en el organismo, la distribución de la imeglimina es rápida en diversos órganos y tejidos, ya que tiene una baja afinidad por las proteínas plasmáticas, lo que permite que el fármaco alcance fácilmente su sitio de acción y ejerza sus efectos terapéuticos.³
En términos de eliminación, la imeglimina se excreta principalmente en su forma no modificada a través de la orina, indicando un bajo grado de metabolismo hepático. Esta característica puede ser beneficiosa en pacientes con disfunción hepática, ya que no se espera que la droga experimente una eliminación alterada en este contexto.⁸
En cuanto a las interacciones medicamentosas, se ha observado que la imeglimina presenta una baja probabilidad de interacción con otros fármacos. Sin embargo, es importante tener en cuenta que puede requerirse un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que la eliminación renal puede ser un mecanismo importante para la excreción del fármaco en estos individuos.³
Un aspecto notable de la imeglimina es su perfil de seguridad, ya que no se han descrito casos de hipoglucemia severa asociados con su uso.^7,9 Esto es especialmente relevante en el tratamiento de la DM2, donde la hipoglucemia puede representar un riesgo significativo para la salud del paciente.⁹ Además, a diferencia de la metformina, un fármaco relacionado, no se observa la aparición de episodios de acidosis láctica con la imeglimina.¹⁰
En resumen, la imeglimina representa una prometedora adición al tratamiento de la DM2 debido a su mecanismo de acción único y su capacidad para abordar múltiples aspectos de la fisiopatología de la enfermedad.
Los datos surgidos en el resumen objetivo del metanálisis: La Imeglimina en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, revelan una significativa disminución tanto en la glucemia en ayunas como en los niveles de hemoglobina glicosilada, acompañada de una mejoría en la función de la célula beta, medida mediante el índice HOMA-ß (Evaluación del Modelo Homeostático de la Función de las Células ß), junto con observaciones de reacciones adversas gastrointestinales. Es importante destacar que, a diferencia de metaanálisis previos, este estudio incorpora datos de 7 investigaciones y amplía la gama de resultados evaluados, incluyendo el índice HOMA-ß y los efectos adversos.⁵ Estos hallazgos subrayan la necesidad urgente de realizar ensayos controlados aleatorizados que aborden poblaciones de riesgo con afecciones cardíacas, renales o hepáticas, así como estudios que investiguen el impacto de la imeglimina en los lípidos y el sobrepeso, con datos obtenidos en condiciones del mundo real.
En un reciente artículo de revisión redactado por Sandeep Chandra Shrestha y Setu Gupta, se describe a la imeglimina como "el nuevo chico del barrio",¹ y sin duda, los estudios de seguridad cardiovascular ofrecen una perspectiva alentadora para la ampliación del espectro de estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento de la DM2 con este nuevo fármaco.
Copyright © SIIC, 2024 Bibliografía 1. Shrestha SC, Gupta S. Imeglimin: the New Kid on the Block. Curr Diab Rep. 24:13-18, Ene 2024. 2. Lamb YN. Imeglimin Hydrochloride: First Approval. Drugs. 81:1683-1690, Sep 2021. 3. Chevalier C, Fouqueray P, Bolze S. Imeglimin: A Clinical Pharmacology Review. Clin Pharmacokinet. 62:1393-411, Oct 2023. 4. Yaribeygi H, Maleki M, Sathyapalan T, Jamialahmadi T, Sahebkar A. Molecular Mechanisms by Which Imeglimin Improves Glucose Homeostasis. J Diabetes Res. 2020:8768954, Mar 2020. 5. Vinayagam P, Senathipathi V, Shivam V, Velraju N. The role of Imeglimin in glycemic control, beta cell function and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus: A comprehensive meta-analysis. Diabetes Epidemiol Manag.12:100164, Oct 2023. 6. Hallakou-Bozec S, Vial G, Kergoat M, Fouqueray P, Bolze S, Borel AL, et al. Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes. Diabetes, Obes Metab. 23:664-673, Mar 2023. 7. Reilhac C, Dubourg J, Thang C, Grouin JM, Fouqueray P, Watada H. Efficacy and safety of imeglimin add-on to insulin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes (TIMES 3): A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial with a 36-week open-label extension period. Diabetes, Obes Metab. 24:838-848, May 2022. 8. Chevalier C, Dubourg J, Bolze S, Fouqueray P. Pharmacokinetics of Imeglimin in Subjects with Moderate Hepatic Impairment. Clin Pharmacokinet. 60:485-490, Abr 2021. 9. Dubourg J, Ueki K, Grouin JM, Fouqueray P. Efficacy and safety of imeglimin in Japanese patients with type 2 diabetes: A 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Diabetes, Obes Metab. 23:800-810, Mar 2021. 10. Yendapally R, Sikazwe D, Kim SS, Ramsinghani S, Fraser-Spears R, Witte AP, et al. A review of phenformin, metformin, and imeglimin. Drug Dev Res. 81:390-401, Jun 2020.