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Ricardo León de la Fuente 
Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

La carboximaltosa férrica (ferric carboxymaltose, FCM) intravenosa es una formulación de hierro conjugado diseñada para reponer de forma rápida las reservas de hierro en pacientes con deficiencia, especialmente cuando la vía oral es ineficaz o mal tolerada. En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), la deficiencia de hierro -con o sin anemia- está asociada con peor capacidad funcional, mayor fatiga y mayor riesgo de hospitalización y mortalidad. Ensayos previos como Confirm-HF mostraron mejorías en la capacidad de ejercicio, la calidad de vida y la reducción de las hospitalizaciones con FCM en IC con fracción de eyección reducida (HFrEF). La evidencia previa incluyó un metanálisis de agrupaciones de ensayos clínicos que identificaron una tendencia, algunas veces estadísticamente significativa, hacia la reducción del riesgo combinado de

hospitalización por IC u hospitalización cardiovascular o muerte, aunque muchas veces sin alcanzar significación individual. Las guías de la European Society of Cardiology (ESC) de 2021¹ recomendaron considerar FCM intravenosa en pacientes sintomáticos con FEVI ≤?45?% y déficit de hierro (ferritina sérica Carboximaltosa Férrica Intravenosa en la Insuficiencia Cardíaca con Deficiencia de Hierro, publicado en JAMA sobre el ensayo clínico aleatorizado: FAIR-HF2 DZHK05,² en este trabajo la pregunta clínica clave a desarrolar fue: ¿la CMF intravenosa mejora desenlaces duros (hospitalización por IC o muerte cardiovascular) en pacientes con HFrEF deficiencia de hierro? El ensayo FAIR-F2 DZHK05 es un estudio multicéntrico,² aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 70 centros de seis países europeos entre marzo de 2017 y noviembre de 2023, y publicado online el 30 de marzo de 2025 en JAMA. Se incluyeron 1105 pacientes con HFrEF (fracción de eyección ≤??45?%) y DH (ferritina vs. 38?% en placebo), atribuidas en parte a la pandemia de COVID-19; menor follow-up del previsto inicialmente. En cuanto a los puntos finales primarios: No se encontró diferencia estadísticamente significativa en el tiempo hasta l muerte cardiovascular o la primera hospitalización por IC entre FCM y placebo en la cohorte total.
No se observó reducción significativa en las hospitalizaciones totales por IC (primeras y recurrentes), ni en el subgrupo con TSAT vs. 49.9?%, p=0.61). El riesgo de hipofosfatemia o reacciones locales no se destacó específicamente en este artículo, aunque se ha descrito previamente como efecto ligado a FCM en otras series.
Las mayores diferencias se produjeron durante el primer año, posiblemente correlacionadas con dosis inicial alta de hierro; los efectos posteriores fueron menores, la pandemia por COVID-19 redujo adherencia y duración del estudio, diluyendo potencialmente los efectos del tratamiento.
Ensayos anteriores como Confirm-HF mostraron mejorías significativas en la capacidad de ejercicio, la calidad de vida y la reducción de hospitalizaciones en pacientes con HFrEF tratados con FCM durante 52 semanas. El ensayo HEART-FID,^3,4 aportó una modesta mejoría en un criterio compuesto de mortalidad, hospitalización y distancia en caminata de 6 minutos, aunque con significación marginal (p = 0.019 para win ratio, p < 0.01 para significancia jerárquica). El metanálisis actualizado de 14 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con 6651 pacientes, encontró reducciones significativas del riesgo compuesto de muerte u hospitalización cardiovascular (RR &asymp 0.86; p = 0.029) y en hospitalizaciones totales por IC (RR ˜&asymp 0.84; p = 0.025).
FAIR-HF2 representa el mayor ensayo individual hasta la fecha, pero sus resultados no alcanzaron significación individual a pesar de las tendencias favorables; sin embargo, armoniza con la señal general de beneficio observada en el metanálisis.² Estudios observacionales recientes en pacientes con FEVI preservada o ligeramente reducida también han mostrado que FCM incrementa la ferritina, TSAT, hemoglobina y mejora clase funcional de NYHA y FEVI en la vida real, con buen perfil de seguridad.⁵
Como limitaciones del ensayo, se destaca la no significación estadística en los puntos finales primarios, a pesar de una tendencia favorable (reducción &asymp 20?%) que pudo ser atenuada por eventos externos como la pandemia Alta tasa de abandono (&asymp? 35?%), comparable entre grupos, que afecta validez interna; atribuida al contexto COVID-19, pero sin disponer de un análisis de sensibilidad posCOVID detallado.
Duración media de seguimiento (16.6 meses) menor a la prevista; la mayoría del efecto ocurrió en el primer año.
Heterogeneidad no cuantificada en dosis acumuladas, adherencia a tratamiento coadyuvante o cuidados estándar entre centros.
Ausencia de datos granulares sobre hipofosfatemia u otras reacciones adversas específicas, lo que limita la evaluación del perfil de seguridad en la población real, donde se ha documentado hipofosfatemia prolongada.
Aunque este ECA individual no alcanzó significación estadística en sus objetivos primarios, los resultados deben interpretarse en contexto: La tendencia consistente hacia una reducción de hospitalizaciones y mortalidad cardiovascular (&asymp 20?%), coincide con resultados de metanálisis previos que sí observaron beneficios significativos cuando se agregan y analizan múltiples estudios.
Los beneficios robustos encontrados en la calidad de vida y la función física refuerzan la aplicación clínica de FCM incluso cuando los desenlaces duros no son concluyentes.
El mayor efecto observado en el primer año sugiere que la dosis inicial alta es clave y que el beneficio puede decaer con el uso de tratamientos periódicos posteriores.
Implicancias clínicas:
La evidencia acumulada respalda el uso de FCM como terapia sintomática para mejorar la calidad de vida y la capacidad funcional en pacientes con HFrEF- HFmrEF y deficiencia de hierro sintomáticos, conforme a guías ESC (Nivel I/A).⁶
En cuanto a prevención de desenlaces duros, FAIR-HF2 aporta datos mixtos: no significativos por sí mismos, pero coherentes con la reducción de eventos compuestos observados en metanálisis.
Es recomendable monitorear el fosfato sérico tras la infusión, especialmente en pacientes con riesgo de hipofosfatemia, y valorar la suplementación si se desarrolla de manera clínica relevante. El estudio FAIR-HF2, publicado el 30 de marzo de 2025 en JAMA, aportó la mayor evidencia hasta la fecha sobre la eficacia y la seguridad de la carboximaltosa férrica intravenosa en pacientes con HFrEF y deficiencia de hierro.
FAIR-HF2 se suma a la evidencia acumulada: FCM intravenosa es bien tolerada y mejora calidad de vida en HFrEF con deficiencia de hierro, mientras que su efecto sobre eventos duros sigue siendo prometedor, pero no concluyente, como hallazgo primario aislado.
Copyright © SIIC, 2025

Bibliografía:
McDonagh TA, Metra M, Adamo M y col., ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC, European Heart Journal42(36):3599-3726, 2021. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368
Anker SD, Friede T, Butler J y col. Intravenous ferric carboxymaltose in heart failure with iron deficiency: the?FAIR-HF2 DZHK05 randomized clinical trial. JAMA 333(22):1965–1976, 2025. doi:10.1001/jama.2025.3833.
Mentz RJ, Garg J, Rockhold FW y col., on behalf of the HEART-FID Investigators. Ferric Carboxymaltose in Heart Failure with Iron Deficiency. N Engl J Med 389:975-86, 2023.
Martens P, Mullens W. Treating Iron Deficiency in Heart Failure (editorial). N Engl J Med 389:1041-2, 2023.
Ahmed M y col. Intravenous iron therapy for heart failure and iron deficiency: an updated meta-analysis of randomized clinical trials. ESC Heart Failure 12(1):43-53, 2025.
McDonagh TA, Metra M, Adamo M y col., ESC Scientific Document Group.2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal 44(37):3627-3639, 2023.  https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad195

Autor del comentario
Gastón Albina 
Subjefe, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina




La palabra “serendipia” es un anglicismo que proviene del término serendipity, que se usa para indicar un hallazgo valioso que fue realizado por azar o accidente, pero en el que, habitualmente, intervinieron capacidades como perspicacia y observación crítica detallada. No es una palabra muy utilizada en español, pero que se podría traducir como suerte, coincidencia o casualidad. Efectivamente, es un hallazgo que se realiza por accidente, de forma inesperada, de cosas que no se están buscando o investigando, pero que suponen una solución para otro problema que se tenía. En la investigación farmacológica hay múltiples casos de serendipia que originaron el registro de muchos medicamentos de uso habitual. Sin ir más lejos, es conocido el hallazgo fortuito de

la penicilina por Alexander Fleming y, más recientemente, en la década del 90, del sildenafil que, evaluado como un vasodilatador coronario sin la tolerancia de los nitritos, mostró un escaso efecto antianginoso, pero un excelente efecto sobre la erección. Al igual que el inesperado beneficio que demostraron la empagliflozina y la dapagliflozina en la mortalidad cardiovascular, no explicable exclusivamente por el descenso del 0.4% de los valores de hemoglobina glucosilada y por el 3% de pérdida de peso. También, más recientemente, se encontró que el finasteride tendría efectos cardiovasculares al reducir los niveles de colesterol.
Volviendo a nuestro tema, estudios observacionales demostraron que el tratamiento con anticoagulantes orales directos (ACOD) en pacientes con fibrilación auricular (FA) se asocia con menos riesgo de presentar diabetes, comparado con la warfarina, y aun menos riesgo de mortalidad cardiovascular, debido a un supuesto efecto negativo de esta última sobre los riñones y los vasos sistémicos al promover la calcificación arterial y disminuir la función renal. Además, los ACOD tendrían un potencial efecto antiinflamatorio, con lo cual podrían disminuir la aparición de fibrosis cardíaca, con la consecuente disminución del riesgo de manifestar insuficiencia cardíaca (IC) al inhibir la trombina y el factor Xa. Hay evidencia que los ACOD tienen efectos no vinculados con la hemostasia, mediados por receptores activados por proteasas acoplados a la proteína G. Su activación se acompaña de efectos proinflamatorios y profibróticos en diversos tipos celulares que participan en el proceso de la aterosclerosis, en el remodelado auricular, en la hipertrofia cardíaca y en trastornos inflamatorios crónicos de los pulmones. De esta manera, los ACOD podrían atenuar los efectos proinflamatorios y profibróticos inducidos por la trombina y el factor Xa.
Asimismo, se conoce que tanto la FA como la diabetes se asocian con mayor producción de trombina y, en consecuencia, mayor riesgo tromboembólico y mayor posibilidad de presentar IC y otros efectos cardiovasculares.
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María Martha Esnaola y Rojas 
jefa, Hospital Dr. César Milstein, Ciudad de Buenos Aires, Argentina




La fibrilación auricular (FA) es una enfermedad cardiovascular frecuente en la población de edad avanzada, y puede relacionarse con incremento en el riesgo de demencia, sobre todo de tipo vascular o mixta, probablemente por la mayor prevalencia de la enfermedad vascular. Entre las demencias, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la más prevalente, seguida por la demencia vascular (DV). Sin embargo, la enfermedad vascular contribuye o es la causa subyacente en el 25% al 50% de todas las demencias. Según estudios clinicopatológicos, la DV pura ocurre solo en el 10% de las demencias mientras que las demencias de múltiples etiologías (“demencias mixtas”), especialmente el componente vascular en combinación con EA, son las más frecuentes: 30% a 40 % del total de

las demencias. El deterioro cognitivo vascular es un síndrome que incluye todo el espectro de deterioro cognitivo, en el cual la enfermedad cerebrovascular es el factor causal. Puede estar provocado por lesiones isquémicas –por aterosclerosis de grandes vasos, cardioembolias, enfermedad de pequeños vasos– o hemorrágicas, incluyendo microsangrados. Las neuroimágenes han ayudado a detectar lesiones vasculares (clínicas y silentes) que pueden influir en la cognición, pero la sola presencia de lesiones vasculares no implica el diagnóstico de DV: se deben tener en cuenta las características clínicas, la localización y la gravedad de las lesiones. Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar la asociación entre FA y deterioro cognitivo. Factores de riesgo tradicionales como hipertensión arterial, diabetes, obesidad, tabaquismo, insuficiencia cardíaca e hipercolesterolemia se asocian individualmente con la posibilidad de presentar deterioro cognitivo; además, estos factores tienden a acumularse con los años. Otro posible mecanismo podría ser un estado de hipercoagulabilidad en los pacientes con FA, así como la estasis sanguínea en la aurícula izquierda que puede llevar a la formación de trombos en la orejuela izquierda y, luego, a isquemias clínicas o silentes. Un tercer mecanismo, aunque no probado, podría ser la hipoperfusión cerebral debida a la variabilidad interlatido en los ciclos cardíacos y disminución del output cardíaco, y un estado proinflamatorio (dado por la proteína C-reactiva, la interleuquina [IL]-2, la IL-6, la IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa, entre otros), que potencia la hipercogulabilidad y la formación de trombos. Factores genéticos para FA, tal como el PITX2, se han asociado de manera significativa con casos de demencia, especialmente en pacientes más jóvenes. Revisiones sistemáticas y metanálisis han demostrado una reducción significativa del riesgo de demencia en los pacientes con FA bajo tratamiento anticoagulante, en comparación con el tratamiento antiagregante o con los pacientes no tratados. Asumiendo una relación causal entre el uso de anticoagulantes y la disminución del riesgo de demencia, se estima que aproximadamente el 54% de los casos de demencia podrían ser prevenidos si todos los pacientes con FA fueran anticoagulados. Existe una interdependencia entre la función cognitiva y la anticoagulación adecuada. Un puntaje bajo en el Mini-Mental State Exam (MMSE) es un predictor independiente de un valor de rango internacional normalizado (RIN) fuera de rango, con mayor riesgo de sangrado y eventos embólicos durante el tratamiento. Debido a los cambios fisiológicos y las comorbilidades asociadas con la edad, el manejo de los antagonistas de la vitamina K en pacientes mayores es un desafío. Los anticoagulantes orales directos (ACOD), debido a su mejor farmacocinética, menores interacciones farmacológicas, la no necesidad de ajustar la dosis y, sobre todo, el menor riesgo de hemorragia intracerebral es, sin dudas, la mejor elección. Por otro lado, los ACOD han demostrado una reducción del 49% en el riesgo de demencia en relación con la warfarina. En conclusión, la FA y la demencia son dos cuadros cuya prevalencia aumenta con la edad y que comparten factores de riesgo. La decisión de anticoagular es un desafío a la vez; una vez decidido, se debería aumentar la adhesión al tratamiento. Dado el impacto que tienen las demencias en los pacientes, sus familiares y todo el sistema de salud, la identificación y el tratamiento tempranos de sus posibles causas, especialmente la FA, reducirían el impacto negativo de esta enfermedad mediante un abordaje adecuado, especialmente en la población de adultos de edad avanzada, en quienes no se indica anticoagulación, asumiendo mayor riesgo o suponiendo un bajo cumplimiento de la terapia. Por lo tanto, la demencia no debería ser, por sí misma, una contraindicación para el tratamiento.
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Ezequiel Forte 
Codirector, Sociedad Interamericana de Cardiología (SIAC), Concordia, Argentina




Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) han cambiado nuestra forma de abordar las enfermedades cardiometabólicas. La reducción de la mortalidad cardiovascular del 38% con empagliflozina en el estudio EMPA-REG OUTCOME marcó un cambio de paradigma. Entender los mecanismos implicados en estos resultados nos llevó a discutir el rol central de las mitocondrias y los cotransportadores renales, así como a repasar la fosforilación oxidativa, las formas de preservación celular, la autofagia y los cuerpos cetónicos, entre otros aspectos. Solo así, comprendimos que, en gran parte, los resultados obtenidos por el uso de las gliflozinas se debían a sus efectos sobre el funcionamiento íntimo de las células y la integridad de los tejidos.
En este artículo, el Dr. Eugene Braunwald

–uno de los más prestigiosos cardiólogos del mundo–, realiza una revisión de la evidencia y de los mecanismos de acción de este grupo farmacológico. En las personas con diabetes tipo 2 (DBT2) existe consenso sobre su utilización prioritaria en los grupos de alto o muy alto riesgo cardiovascular, independientemente del uso de metformina e, incluso, como primera línea de tratamiento. Cuando la DBT2 se asocia con insuficiencia cardíaca (IC) o enfermedad renal crónica (ERC) son de indicación con nivel de evidencia IA, y no indicarlos sería negarle a los pacientes una herramienta que ha demostrado cambiar el curso de su enfermedad (En la República Argentina, de acuerdo con la Ley de Diabetes N.º 23753, actualizada mediante la resolución 2820/2022 del Ministerio de Salud de la Nación, se incorporaron la empagliflozina, la dapagliflozina y la canagliflozina al Programa Médico Obligatorio [PMO], con cobertura del 100% y sin costo para el paciente, para aquellos con DBT2 que presenten enfermedad cardiovascular o enfermedad renal).
Frente a un paciente con IC, independientemente de la fracción de eyección o de la presencia o no de DBT, los iSGLT2 se encuentran en la primera línea tratamiento.4 En el mismo sentido, en los pacientes con ERC con o sin DBT, son una herramienta fundamental para evitar la progresión de la nefropatía y mejorar el pronóstico cardiovascular. Es fundamental evaluar el estado renal midiendo la tasa de filtrado glomerular y la albuminuria. El mensaje es sencillo: protegiendo al riñón, protegemos el corazón y viceversa. Ante el enorme peso de la evidencia, los iSGLT2 dejaron de ser simples fármacos antidiabéticos y se ubicaron en la vitrina de los medicamentos cardiorrenovasculares, porque más allá de su acción antihiperglucemiante eficaz, estos agentes tienen múltiples mecanismos de acción e impactan de manera central en el tratamiento de las alteraciones cardio-vásculo-renometabo´licas responsables de las enfermedades más prevalentes de nuestra práctica clínica.
Además de la evidencia favorable en la DBT2, la IC y la ERC, existen nuevas indicaciones emergentes de interés, como, por ejemplo: efectos protectores en el hígado graso asociado con enfermedad metabólica (MAFLD, por su sigla en inglés), prevención de nefropatía por contraste, cáncer de mama, y enfermedad de Alzheimer, entre otros campos aún en investigación.
Casi la mitad de las personas con DBT2 asistidas en un consultorio de cardiología tienen enfermedad cardiovascular, y una de cada 3 presentan ERC, IC o ambas. Si a eso le sumamos los pacientes con enfermedad renal o falla cardíaca sin DBT, es lógico pensar que, en la actualidad, gran parte de nuestros pacientes se beneficiarán con la incorporación de una gliflozina dentro de su esquema terapéutico.
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