Actualización 12 de mayo, 2025; 19:05hs

La creciente prevalencia de resistencia a la insulina (RI) relacionada con la obesidad en adolescentes guarda estrecha relación con las tasas crecientes de diabetes tipo 2 y enfermedad hepática esteatósica (o hígado graso); la asociación queda de manifiesto en la disfunción metabólica y el riesgo de muerte temprana acrecentado por enfermedades cardiometabólicas y hepáticas.

Los hallazgos que publica The Journal of Clinical Investigation * presentan recomendaciones prácticas que podrían permitir a los profesionales de la salud prevenir desde la niñez la aparición de diabetes tipo 2.

Desde 1924, la revista de la Sociedad Estadounidense de Investigación ClínicaT (The American Society for Clinical Investigation) constituye la publicación insignia de la institución. 

Necesidad de la prevención
Pese a sus graves consecuencias, los autores resaltan que son escasos los conocimientos referidos a los mecanismos celulares y moleculares subyacentes vinculados con el aumento de la RI y el riesgo concomitante de enfermedad metabólica observado en jóvenes con obesidad.

La resistencia a la insulina generalizada se acompaña de una producción excesiva de ácidos grasos no esterificados (AGNE) del tejido adiposo a la circulación y su consiguiente acumulación en tejidos ectópicos como el músculo y el hígado. 

Las recientes dilucidaciones de los mecanismos moleculares que impulsan la RI del tejido adiposo en jóvenes con obesidad centrada en los mecanismos moleculares en gran medida se reduce a estudios con animales. Por lo tanto, el presente estudio examina jóvenes con obesidad y RI los mecanismos intracelulares de la señalización mediada por insulina dentro del tejido adiposo subcutáneo (SAT) en comparación con pacientes de semejante edad con RI menos grave que los autores denominan "sensibles a la insulina".

Los investigadores observaron que en los adolescentes resistentes a la insulina la capacidad bloqueadora de la hormona se veía reducida en comparación con aquellos sin resistencia a la insulina. En estos casos, si las células no lograban detener el proceso de degradación, la grasa se secretaba en otros tejidos con el agravante de causar una importante cantidad de morbilidades.

El estudio aventura que el bloqueo de la secreción de grasa del hígado contemplado por los medicamentos futuros podrían prevenir en los adolescentes con RI el desarrollo de diabetes tipo 2. 
Al ser la adolescencia una etapa especialmente vulnerable a la diabetes tipo 2, el ensayo supone un gran avance comprender el funcionamiento adecuado de la insulina y cuando no actúa correctamente en el tejido adiposo, instancia que incidiría en la aparición de la diabetes tipo 2. Es decir, la detención del flujo de grasa de los lipocitos a otros tejidos sería clave para reducir los índices de complicaciones cardiometabólicas causadas por la obesidad.

La lipólisis en jóvenes obesos
Antes y durante las infusiones de insulina, los investigadores obtuvieron biopsias de la capa de tejido adiposo subcutáneo de 30 adolescentes con obesidad (17 de ellos resistentes a la insulina); quedaron excluidos del ensayo  los posibles participantes con diagnóstico previo de diabetes tipo 2.

Para determinar la resistencia a la insulina, utilizaron la habitual prueba de tolerancia a la glucosa oral para el diagnóstico de prediabetes y diabetes, examen que mide los niveles de glucosa en sangre antes y después de beber una solución de glucosa. 
Los sujetos cuyos niveles de glucosa en sangre demoraron más tiempo la normalización fueron clasificados como resistentes a la insulina.

La primera de las dos biopsias tomadas de infusiones se componía con una concentración baja de insulina durante dos horas, la que era continuada por una segunda con concentración superior durante dos horas adicionales. Mientras tanto, los investigadores buscaron proteínas asociadas con el proceso de lipólisis que descompone la grasa.

Detalles de la investigación
Los participantes ingresaron al laboratorio previo cumplimiento de ayuno nocturno en el que los adipocitos cumplen con la excreción de grasa que proporciona energía a otras partes del cuerpo.
La infusión de insulina reproduce la señal de alimentación situación que, por lo general, detiene la lipólisis y facilita el almacenamiento de grasa.

Los adolescentes con RI no lograron inhibir la degradación de la grasa, en gran parte porque no activó la principal enzima que la regula en el tejido adiposo. Como resultado, el exceso de ácidos grasos continuó fluyendo hacia otros tejidos, pasaje que el artículo explica por qué algunos adolescentes con obesidad desarrollan diabetes tipo 2.

Anticiparse a la DB2
Los autores anhelan que la identificación del mecanismo alterado contribuya al perfeccionamiento de la intervención terapéutica. La observación -expresada en cambios en la dieta, la actividad física o quizás un nuevo fármaco- es posible que impacte positivamente en la consecución del objetivo. En caso de alcanzarse, facilitaría el diseño de una estrategia que aumente la adhesión de los jóvenes a la señalización de la insulina con el fin de mitigar consecuencias negativas con el progreso de edad.

Al finalizar, informan que en la actualidad trabajan en la investigación de diversos medicamentos que, como la semaglutida (utilizada para bajar de peso y abordar la diabetes tipo 2), mejoran la sensibilidad a la insulina y previenen la diabetes tipo 2 en jóvenes.

* The Journal of Clinical Investigation
ATGL links insulin dysregulation to insulin resistance in adolescents with obesity and hepatosteatosis
Aaron L Slusher 1, Nicola Santoro 1, Alla Vash-Margita 2, Alfonso Galderisi 1, Pamela Hu 1, Fuyuze Tokoglu 3, Zhongyao Li 1, Elena Tarabra 4, Jordan Strober 5, Daniel F Vatner 5, Gerald I Shulman 5 6, Sonia Caprio 1
17 de marzo, 2025
https://doi.org/10.1172/JCI184740

Filiación de os autores/as:
1- Department of Pediatrics; 2- Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences y 3- Radiology and Biomedical Imaging, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut, EE.UU.
4- Alexion Pharmaceuticals Inc., New Haven, Connecticut.
5- Department of Internal Medicine y 6- Department of Cellular and Molecular Physiology, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut