La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) aumenta el riesgo de desarrollar el síndrome de intestino irritable (SII) mientras los resultados de la aleatorización mendeliana indican que a la inversa el SII no ocurre lo mismo.

El artículo que publica la revista Frontiers in Genetics * analiza la relación causal entre la ERGE se asocia comúnmente con el SII aún definida con imprecisión.

En la ERGE, una de las afecciones más comunes del tracto digestivo, los síntomas habituales son la pirosis y otras manifestaciones secundarias al reflujo del contenido del estómago en el esófago. La prevalencia estimada de ERGE en sujetos de Occidente es de alrededor del 20%.

El SII es una disfunción intestinal crónica caracterizada por alteración de la función intestinal (frecuencia o consistencia de las deposiciones) y dolor abdominal asociado con la función intestinal; la prevalencia oscila entre 7% y 16%.

La ERGE y el SII reducen considerablemente la calidad de vida de los pacientes y se vinculan con costos importantes para los sistemas de salud.
Estudios observacionales sugirieron cierta superposición entre la ERGE y el SII, es decir que las dos entidades podrían compartir un fenotipo fisiopatogénico común. Además, en revisiones sistemáticas, los pacientes con ERGE tuvieron riesgo aumentado de presentar con posterioridad SII. Asimismo, un ensayo clínico aleatorizado con pacientes con ERGE y SII registró una mejoría sintomática significativa de los síntomas preexistentes del SII después del tratamiento de la ERGE con inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, en los estudios observacionales suelen utilizarse diseños transversales únicos, de modo que los resultados deben interpretarse con cautela por los posibles sesgos atribuibles a la causalidad inversa y factores de confusión.

Hasta ahora, solo unos pocos trabajos investigaron la relación causal entre ERGE y SII. La aleatorización mendeliana (AM) es un abordaje instrumental genético que utiliza los polimorfismos de nucleótido único (SNP, por su sigla en inglés) como una variable instrumental (VI) para inferir una posible asociación causal entre dos rasgos. La metodología permite reducir el sesgo debido a la causalidad inversa y los factores de confusión.

La AM de dos muestras es un método estadístico basado en la asignación aleatoria natural de variaciones genéticas, para evaluar una relación causal, en el contexto de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, por su sigla en inglés). Por lo tanto, los autores aplicaron el método de AM de dos muestras con el objetivo de evaluar de manera integral la relación causal entre la ERGE y el SII.

Participantes y metodología del ensayo
El análisis de AM consideró la ERGE como variable de exposición y el SII como la de evolución, mientras que el análisis inverso de AM consideró el SII como la exposición y la ERGE como la evolución.

El estudio analizó 129 080 sujetos con ERGE y 473 524 controles de un metanálisis de GWAS a gran escala, publicado previamente.
Los pacientes con SII correspondieron a la base de datos FinnGen, con la inclusión de 4 605 casos y 182 423 controles. Todos los participantes en el estudio original eran de origen europeo.
Al igual que en la mayoría de los ensayos de AM, los SNP asociados con la ERGE fueron escogidos según un umbral de valores de p < 5 × 10-8. Sin embargo, debido al número limitado de SNP que reúnen significación a nivel de genoma completo en las poblaciones europeas, el análisis de AM causal inverso dispuso de umbrales más amplios de SNP (p < 5 × 10-6) como posibles VI para el SII en poblaciones europeas.

Resultados de la investigación
Después de eliminar el DL y los palíndromos se obtuvieron 74 SNP independientes para la ERGE y 6 SNP independientes para el SII. El estadístico F de 74 SNP asociados con la ERGE y 6 SNP vinculados con el SII fue > 10, un hallazgo que sugiere que los resultados de causalidad obtenidos pueden interpretarse sin tener en cuenta las VI débiles.

Efectos causales
En los análisis primarios con IVW, los resultados mostraron que la ERGE anticipada genéticamente se relacionó de manera positiva con el SII (NSNP = 74; OR: 1.375; IC 95%: 1.164 a 1.624; p < 0.001). Al aplicar el método de regresión de la mediana ponderada se observaron estimaciones similares para el efecto causal de la ERGE sobre el riesgo de SII (NSNP = 74; OR: 1.327; IC 95%: 1.047 a 1.682; p = 0.019). Se realizaron análisis de sensibilidad para determinar la solidez de la asociación causal entre el SII y la ERGE. Los análisis AM-Egger y AM-PRESSO no sugirieron pleiotropía direccional. Asimismo, la combinación del valor de la Q de Cochran en el método IVW, y en la AM-Egger y el gráfico en embudo reveló ausencia de heterogeneidad para la relación causal entre la ERGE y el SII. Cuando se eliminó cada SNP, los resultados fueron esencialmente los mismos.

La evaluación de las asociaciones causales mostró que el SII no fue causalmente relevante para la ERGE.

Conclusión
La presente investigación con AM de dos muestras se analizó la posible relación causal entre la ERGE (n = 129 080) y el SII (n = 4605) en sujetos de ascendencia europea observó una asociación significativa entre la ERGE y el SII (la ERGE aumentó el riesgo de SII), pero no a la inversa.

Los hallazgos evidencian que la presencia de ERGE aumenta el riesgo de aparición de SII; en cambio, la AM inversa sugiere que el SII no aumenta el riesgo de ERGE. En consecuencia, para prevenir mejor el SII, los autores recomiendan prestar atención en sujetos con ERGE a la posible presencia de manifestaciones clínicas de SII.
No obstante, consideran necesario llevar a cabo investigaciones adicionales para comprender con precisión los mecanismos fisiopatogénicos de la interacción subyacente entre la ERGE y el SII.

* Frontiers in Genetics
Causal association of gastroesophageal reflux disease on irritable bowel syndrome: a two-sample Mendelian randomization study
Huihuan Wu, Huihuan Wu, Jingwei Li, Fei Li, Weijian Lun
26 de marzo, 2024
https://doi.org/10.3389/fgene.2024.1328327