La creación de un sistema de administración transdérmica compuesto por miocroagujas (MA) con fármacos augura un avance en el tratamiento de las enfermedades crónicas que requieren esquemas de administración repetidos y prolongados.

Palabras clave: Administración transdérmica de fármacos, microagujas, estimulación eléctrica, enfermedades crónicas 

El trabajo publicado por Nature Communications * evalúa la capacidad de un sistema de administración de medicamentos con interfaz cutánea que utiliza MA activadas eléctricamente para inyectar agentes terapéuticos de manera secuencial y activa.  

Los investigadores de los Departamentos de Ciencias Físicas Aplicadas y de Farmacología de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, EE.UU., analizaron su aplicación como implante intracerebral en regiones corticales asociadas con enfermedades neurológicas. Las pruebas específicas fueron realizadas en animales de experimentación.

La piel brinda un acceso conveniente para la administración de medicamentos y vacunas, por lo general mediante el uso de agujas hipodérmicas. Sin embargo, es difícil mantener el cumplimiento de los regímenes terapéuticos en los casos de ser prolongados y repetitivos.
Recientemente, los avances en las estrategias de administración transdérmica de fármacos mejoraron la penetración cutánea con dispositivos seguros e indoloros. Sin embargo, la ausencia de un mecanismo automatizado para la administración activa, precisa y coordinada de medicamentos durante períodos prolongados dificulta su aplicabilidad para la utilización crónica en enfermedades que, como la diabetes, el asma y la depresión, entre otras, requieren aplicaciones reiteradas y cronogramas dinámicos personalizados para mejorar la eficacia y disminuir la toxicidad, en especial en el contexto del uso extrahospitalario.

Las MA han demostrado ser muy útiles para facilitar la administración de diversos tipos de fármacos. Además, la modulación de su integración estructural y funcionalización química permite una amplia gama de perfiles de liberación.  Las membranas delgadas basadas en metales biocompatibles que sirven de puerta de entrada a los reservorios de fármacos pueden permitir la administración controlada activamente.

En su trabajo, los autores presentaron un parche espaciotemporal a demanda (PED) que integra MA cargadas de fármacos con membranas metálicas biocompatibles para permitir el control activo de la liberación de medicamentos mediante la activación eléctrica. 

Características del dispositivo
La novedad se basó en el control preciso de la liberación en lugares específicos menores de 1 mm2, una rápida respuesta de liberación del fármaco ante el estímulo desencadenante (menor de 30 segundos) y el funcionamiento multimodal que implica tanto la liberación del fármaco como la estimulación eléctrica.

El diseño del PED consta de dos componentes principales:
1) un parche con MA reabsorbibles cargadas con el fármaco protegido por una lámina metálica (oro) activable mediante procesos electroquímicos como interfaz de suministro del medicamento y
2) un módulo de comunicación de campo cercano para el control inalámbrico de las señales de activación con el fin de controlar la ubicación y el horario de liberación del producto activo.
Una placa de circuito impreso (PCI) flexible proporciona circuitos interconectados que integran las dos partes para formar un sistema de administración de fármacos completamente inalámbrico y portátil.

Con este diseño es posible alojar más de 20 dosis de fármaco en un parche delgado y portátil de 1cm², afirman los autores, lo que garantiza una adherencia cómoda y conveniente del usuario para el tratamiento farmacéutico repetitivo durante periodos prolongados.

El sistema de fabricación se basa en un  procedimiento de moldeado de bajo costo y con dimensiones uniformes. La morfología y la forma de la lámina que recubre las agujas se mantienen estables durante los procedimientos de depósito y carga del fármaco.

Principio de funcionamiento
La corrosión por fisuración de la capa protectora de oro desencadenada eléctricamente es el interruptor para iniciar la liberación del fármaco de colecciones específicas de MA en los PED.

Tras el despliegue del dispositivo en la piel, las MA permanecen en estado inactivo con el fármaco completamente protegido por la capa de oro. Una vez que se aplica un disparador eléctrico de corriente continua, comienza a producirse la corrosión electroquímica por fisuración en las MA activadas, lo que las hace pasar del modo de espera al modo de liberación. Tras un breve periodo (menor de 30 segundos), la capa protectora de oro de las MA se disuelve por completo y éstas quedan expuestas al bioentorno para permitir la liberación del fármaco.

El PED en la administración intracraneal
Además de su aplicabilidad clínica para la administración transdérmica de fármacos, los autores exploraron la utilidad del dispositivo para facilitar los estudios sobre el comportamiento animal.

De acuerdo a las características descriptas, utilizaron el PED en estudios de sueño y observaron que la liberación programada de melatonina exógena a partir de implantes intracraneales (del parche con las MA insertadas en la corteza prefrontal) mejoró el sueño de los ratones estudiados.
El despliegue del PED cargado de melatonina en modelos animales vivos mientras se movían libremente en el entorno de sus jaulas muestra las posibilidades de controlar de manera activa la liberación de melatonina a las regiones cerebrales profundas del lóbulo parietal.

Para evaluar la seguridad y efectividad del dispositivo realizaron estudios de liberación de distintas sustancias y determinaron los efectos térmicos, analizaron la corrosión y midieron la fuerza mecánica de los PED. 

Asimismo, determinaron la potencia de la transferencia inalámbrica y, mediante estudios inmunohistoquímicos,  evaluaron la presencia de daño del tejido nervioso como consecuencia del implante, con resultados alentadores.

En opinión de los autores, un PED inalámbrico y controlado digitalmente es muy prometedor para lograr la automatización total de la administración de fármacos, mejorar la adherencia del usuario y garantizar la precisión médica en el tratamiento prolongado de afecciones crónicas, a la vez que destacan el gran potencial de estos dispositivos para la investigación básica y los tratamientos clínicos.

* Nature Communications
Digital automation of transdermal drug delivery with high spatiotemporal resolution
Yihang Wang, Zeka Chen, Brayden Davis, Will Lipman, Sicheng Xing, Lin Zhang, Tian Wang, Priyash Hafiz, Wanrong Xie, Zijie Yan, Zhili Huang, Juan Song, Wubin Bai
13 de enero, 2024 
https://doi.org/10.1038/s41467-023-44532-0