El hallazgo de una asociación entre niveles muy elevados de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) con un riesgo de demencia incidente, tanto en hombres como en mujeres mayores, sería independiente de los factores de riesgo de demencia tradicionales y genéticos.

La identificación de individuos con HDL-C excesivamente altos podría ser una nueva estrategia para la detección precoz de individuos de alto riesgo.

El trabajo publicado en The Lancet Regional Health - Western Pacific *, evalúa la asociación entre los niveles elevados de HDL-C con un aumento del riesgo de demencia en una gran población de personas mayores con función cognitiva inicialmente intacta.

Es bien conocida la asociación entre los niveles altos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) y un menor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Sin embargo, recientemente se informó una relación entre la elevación de HDL-C y una gama de afecciones, que incluyen, entre otras,  un mayor riesgo futuro de demencia por todas las causas y de enfermedad de Alzheimer.

Las partículas de HDL-C son complejos de lípidos y apolipoproteínas que se sintetizan en la circulación sistémica y en el sistema nervioso central. En ese lugar, el aporte de lípidos a las neuronas por las lipoproteínas de alta densidad (HDL) es esencial para la síntesis de nuevas membranas y desempeñaría un papel significativo en la restauración de las conexiones sinápticas en las afecciones neurodegenerativas. Sin embargo, con niveles plasmáticos excesivos, los componentes estructurales y las acciones del HDL-C se modifican y podrían ser perjudiciales para la salud. Así por ejemplo, recientemente se identificaron asociaciones entre niveles muy elevados de HDL-C y mortalidad por todas las causas, degeneración macular relacionada con el envejecimiento, sepsis y fracturas.

Población analizada
Los investigadores utilizaron datos del estudio aleatorizado y controlado La Aspirina en la Disminución de Eventos en la Tercera Edad (ASPREE) y su extensión de seguimiento longitudinal en curso de dosis bajas de aspirina. La evaluación comprendió personas sanas de Australia y EE.UU. mayores de 70 años, sin diagnóstico de eventos cardiovasculares previos ni discapacidad física o enfermedades crónicas que pudieran limitar la supervivencia a menos de 5 años. 

El trabajo midió los niveles plasmáticos de HDL-C en el momento de la inclusión. El seguimiento de la población incluyó mediciones de la función cognitiva, que permitieron medir la demencia según los criterios del DSM-IV.

La investigación realizó genotipificación de la apolipoproteína E (APOE) y generó una puntuación del riesgo poligénico (PRP) con variantes significativas asociadas con el HDL-C. 

Para las evaluaciones de la demencia incidente utilizaron la prueba Mini-Mental Modificada (3MS) al inicio del estudio, al año y luego cada 2 años durante el período de seguimiento. 

Los autores consideraron la necesidad de mediciones adicionales ante los siguientes factores:
puntuación disminuida a menos de 78,
caída mayor de 10 puntos con respecto a la puntuación prevista,
historias clínicas de los participantes con registros de problemas de memoria o cognitivos, de demencia o con prescripciones de un inhibidor de la colinesterasa.

Factores afines a la demencia incidente
Entre los 18 668 participantes con mediciones plasmáticas basales de HDL-C, se registraron 850 casos de demencia incidente (4,6%) en un promedio algo más de 6 años de seguimiento. 

Los participantes diagnosticados de demencia tenían más probabilidades de ser mayores, mujeres, menos activos físicamente y menos, de ser fumadores o exfumadores o de declarar consumo de alcohol, pero con una mayor prevalencia de prefragilidad/fragilidad al inicio del estudio.

En el grupo con niveles muy altos de HDL-C (>80 mg/dl), la tasa de demencia incidente fue de 81 eventos por 10.000 personas-año, frente a 69 eventos por 10.000 personas-año entre aquellos con un HDL-C de 40-60 mg/dl. Tras realizar correcciones para diversos parámetros y factores  de confusión, las diferencias se mantuvieron. El genotipo de APOE tampoco modificó el riesgo de demencia incidente.

Las tasas de incidencia de demencia fueron más elevadas en participantes mayores de 75 años con niveles elevados de HDL-C.

Implicancias de los hallazgos
Los niveles plasmáticos muy elevados de HDL-C se asocian con un riesgo de demencia incidente en personas mayores inicialmente asintomáticas, informan los autores.
La asociación alcanzó significación estadística en los mayores de 75 años y habría sido independiente de los factores de riesgo de demencia tradicionales, como el nivel de actividad física, el consumo de alcohol, el nivel de educación, la presencia de diabetes o el hábito de fumar. 

Las asociaciones continuaron significativas después de realizar correcciones para las influencias genéticas del genotipo de APOE y de la PRP.

Para los investigadores, tanto los factores genéticos como el estilo de vida influyen notablemente en los niveles de HDL-C, por lo que no cabe esperar una explicación puramente genética. 

Los hallazgos contrastan con los obtenidos por un reciente metaanálisis de 100 estudios en el que los autores  sugieren la falta de relación entre los niveles elevados de HDL-C y el desarrollo de demencia, pero coinciden con lo informado en una investigación de Dinamarca también reciente. 

Los resultados informados en el presente estudio amplían las observaciones de este último al incluir participantes de mayor edad inicialmente saludables y sin alteraciones cognitivas.

Los autores afirman que no está claro porqué un HDL-C elevado puede asociarse a un mayor riesgo de demencia. 
Las HDL son partículas complejas con diversas funciones fisiológicas probablemente determinadas por las proteínas y otros compuestos que transportan en su cubierta fosfolipídica. 

Los niveles plasmáticos de HDL-C no reflejan necesariamente los aspectos funcionales del transporte de lípidos y en niveles muy elevados podrían ser disfuncionales. También existe la posibilidad de que el mayor riesgo de demencia y los niveles muy elevados de HDL sean consecuencias de procesos patológicos diferentes.

El reto del envejecimiento de la población en la mayoría de los países desarrollados, convierte a la demencia en un problema social y económico creciente, advierte el artículo. 

En la actualidad, no existen biomarcadores no invasivos probados que evalúen el riesgo de demencia precoz ni intervenciones bien establecidas para retrasar el deterioro cognitivo. 

Los niveles circulantes de HDL-C son fácilmente medibles, potencialmente modificables y, por lo tanto, pueden convertirse en un biomarcador útil de la demencia, aunque sólo sea relevante para una pequeña fracción de individuos.

Puesto que la demencia es la tercera causa principal de discapacidad a nivel mundial, los oportunos hallazgos de la investigación tal vez sugieran que la identificación de personas con HDL-C muy elevado sería una novedosa estrategia para la detección precoz de los casos de alto riesgo. Sin embargo, es necesario seguir investigando para determinar la explicación fisiopatológica de estos resultados.

* The Lancet Regional Health - Western Pacific 
Association of plasma high-density lipoprotein cholesterol level with risk of incident dementia: a cohort study of healthy older adults
Sultana Monira Hussain, Catherine Robb, Andrew M. Tonkin, Paul Lacaze, Trevor T.-J. Chong, Lawrence J. Beilin, Chenglong Yu, Gerald F. Watts, Joanne Ryan, Michael E. Ernst, Zhen Zhou, Johannes T. Neumann, John J. McNeil
29 de noviembre, 2023
https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2023.100963