Existiría una correlación entre las características de los tumores y de la inmunidad que podrían asociarse con una supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD) más prolongada, sea espontánea o inducida por la vacuna.

La investigación HEV-associated dendritic cells are observed in metastatic tumor-draining… de Frontiers in Immunology *, publicada 16 meses después de la primera **, describe las probables influencias de la enfermedad relacionadas con el tumor o la inmunidad de cada paciente. 
Esta segunda entrega de aSNC se basa en el texto publicado por la misma revista el 25 de agosto de 2023.

Aporte de la Argentina
El Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (Conicet) junto con la Fundación Sales desarrollaron la vacuna terapéutica para combatir el melanoma; por su parte, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), organismo regulador de la Argentina, otorgó su aprobación al medicamento  denominado Vaccimel.

En la Argentina, los casi 1 500 casos anuales de melanoma ocasionan en sus expresiones más graves alrededor de 600 muertes.

La vacuna, pese a no ser preventiva, fue ideada para aplicar en las primeras etapas de la enfermedad con el fin de evitar su progresión. 

Introducción
Los biomarcadores tisulares que ayudan a identificar a los pacientes con melanoma cutáneo (MC) que se beneficiarán de la inmunoterapia adyuvante revisten un interés crucial. Los ganglios linfáticos que drenan un tumor metastásico (GLDTm) son el primer lugar de encuentro entre las células  metastásicas del MC y una estructura inmunitaria organizada.

Con la premisa de que desafiar al sistema inmunitario con múltiples antígenos (Ag) mejoraría el repertorio de respuesta inmunitaria de los clones de linfocitos T, la Fundación Instituto Leloir y el CONICET, desarrollaron la vacuna terapéutica Vaccimel, compuesta por células de MC alogénicas irradiadas adyuvadas con BCG y GM-CSF para activar la respuesta inmunitaria contra el tumor. 

En un estudio reciente de fase II, demostraron que los pacientes con MC en estadios IIB, IIC y III que recibieron la vacuna como terapia adyuvante tuvieron una supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD) más prolongada que los que habían sido tratados con IFNα2b.

Sin embargo, se observaron considerables diferencias en las tasas de SSMD, por lo que se sugirió que características relacionadas con el tumor o de la inmunidad  de cada paciente podrían influir sobre el curso de la enfermedad y su estudio podría revelar mecanismos que podrían condicionar la evolución.

Objetivos del estudio
Para evaluar esta hipótesis, los autores estudiaron los biomarcadores tisulares que podrían ayudar a identificar a grupos de pacientes con diferentes mecanismos patogénicos que influirían sobre la evolución del MC. En la evaluación retrospectiva de 29 pacientes con MC en estadio III que habían sido incluidos en el estudio clínico para evaluar la vacunación terapéutica, después de la disección radical de GLDTm, los pacientes recibieron tratamiento con VACCIMEL (n=22) o IFNa-2b (n=6), a menos que experimentaran progresión rápida (n=1). El criterio de valoración fue la supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD). Se seleccionaron dos cohortes de pacientes; una con buena evolución (BE) (n=17; mediana de DDSM, 130 meses) y otra, con mala evolución (ME) (n=12; mediana de SSMD, 8,5 meses).
Se analizó mediante inmunohistoquímica y técnicas de inmunofluorescencia la expresión de biomarcadores relevantes para la biología celular, las células inmunitarias y sus estructuras en el GLDTm, tanto en áreas tumorales como peritumorales.

Las dos variables de biomarcadores de diferentes vías tumorales esenciales analizadas fueron las células Ki-67, como indicadoras de la tasa de proliferación de los tumores metastásicos y la expresión de HLA-I, como parámetro de la susceptibilidad tumoral a los linfocitos citotóxicos, ya que la falta de expresión superficial de HLA-I es un mecanismo común de resistencia.

También se analizó la infiltración de GLDTm por diversas subpoblaciones de células inmunitarias (presentadoras de antígenos, de macrófagos asociados al tumor, de linfocitos y estructuras linfoides, así como de agregaciones CD20+. Todos los ganglios analizados se habían obtenido antes de la administración de cualquier tratamiento. 

En los pacientes con ME se observaron células tumorales Ki-67+ con altas tasas de replicación, baja expresión tumoral de HLA-I y abundantes linfocitos FoxP3+.

En los pacientes con BE, los biomarcadores más favorables para la SSMD prolongada fueron la abundancia de células CD11c+ peritumorales e intratumorales, las células dendríticas DC-LAMP+ (CD) y vénulas de endotelio alto (HEV, por su acrónimo en inglés) PNAd+. 

El hallazgo más sorprendente en los pacientes con BE fue una característica peculiar y heterogénea a la que los autores denominaron "estructura favorecedora de la presentación de antígenos" (EFPA), una tríada constituida por CD, HEV y linfocitos vírgenes CD62L+, cuya función sería la de favorecer el cebado de antígenos tumorales para los linfocitos vírgenes entrantes.

En los pacientes con BE también se observó una infiltración preferencial de los tumores por linfocitos CD8+ y CD20+, así como agregados peritumorales de CD20+ sin células dendríticas foliculares CD21+. 

La tríada formada por CD cargadas con antígenos, HEV y linfocitos vírgenes que establecen contactos sinápticos con las CD prácticamente estuvo ausente en el grupo de pacientes con ME. 

Las CD son las células presentadoras de antígenos más eficientes, señalan los autores y sus tres capacidades principales son capturar, procesar y presentar antígenos exógenos y endógenos a los linfocitos TCR CD4+ o CD8+ afines. Las CD se identificaron principalmente por la integrina CD11c y la expresión de DC-LAMP. Las células CD11c+ en reposo inducen tolerancia, mientras que las CD11c+ activadas son capaces de inducir linfocitos T efectores CD8+ y CD4+ (31). En general, se supone que las células DC-LAMP+ serían CD maduras. 

La pregunta que plantean los autores es si las células CD11c+ observadas en  GLDTm de pacientes con BE son CD inmaduras, a la espera de estímulos de maduración para actuar como APC plenamente desarrolladas o si ya son capaces de presentar Ag. En los pacientes con BE, un mayor número de células CD11c+ podría desencadenar la formación de más HEV que en los pacientes con ME. 

Las EFPA serían estructuras en las que los linfocitos vírgenes emergentes harían contacto sináptico con CD cargadas de Ag, siendo así cebados tan pronto como abandonan las HEV; aquellos linfocitos vírgenes que fracasan en el cebado en esta instancia serían cebados posteriormente dentro del tumor tras encontrarse con CD intratumorales. Los autores señalan que en pacientes con BE seleccionados, la maquinaria de presentación de Ag habría estado presente y lista para ser activada por la vacunación posterior.

La vacunación tras la resección del GLDTm podría potenciar las respuestas inmunitarias en otros ganglios linfáticos no comprometidos. En una secuencia de estudios sobre VACCIMEL, descubrieron que en la mayoría de los pacientes no había reactividad basal previa al tratamiento frente a antígenos de melanoma o neoantígenos, pero la reactividad se desencadenaba tras la vacunación, lo que demuestra una respuesta inmunitaria competente.

El análisis de GLDTm en pacientes con BE y ME reveló acentuadas diferencias. Este trabajo enfatiza la importancia de analizar los GLDTm resecados de pacientes con MC y sugiere una correlación entre características del tumor e inmunitarias que podrían asociarse con una SSMD prolongada, espontánea o inducida por la vacuna. 

Los autores resaltan la necesidad de confirmar estos resultados en futuros estudios prospectivos


* Frontiers in Immunology
HEV-associated dendritic cells are observed in metastatic tumor-draining lymph nodes of cutaneous melanoma patients with longer distant metastasis-free survival after adjuvant immunotherapy
Bravo AI, Aris M, Panouillot M y colaboradores
25 de agosto, 2023
doi: 10.3389/fimmu.2023.1231734 

** Agencia Sistema de Noticias Científicas (aSNC)
Frontiers in Immunology - Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
La vacuna argentina contra el melanoma prolonga la sobrevida sin metástasis. Primera entrega aSNC
https://www.siicsalud.com/noticias/nota/1943