Introducción

El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]CoV-2), el agente causal de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), ha generado una situación de emergencia sanitaria, social y económica en todo el mundo. Los pacientes infectados pueden permanecer asintomáticos, pueden tener síntomas leves, o pueden progresar rápidamente a COVID-19 grave, asociada con índices altos de mortalidad, especialmente entre los sujetos de edad avanzada y los pacientes con enfermedades crónicas subyacentes. En los pacientes con COVID-19 muy grave, la insuficiencia respiratoria es frecuente, y a menudo motiva el tratamiento con asistencia ventilatoria mecánica.

COVID-19 grave se caracteriza por un estado altamente inflamatorio, motivo por el cual se ha analizado el posible beneficio asociado con diversos fármacos inmunomoduladores. En un estudio retrospectivo de la China, con 201 pacientes, la administración de metilprednisolona (MP) redujo el riesgo de mortalidad, en pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). Según los resultados de otro estudio, si bien el tratamiento con corticoides no mejoró la mortalidad de enfermos internados en unidades de cuidados intensivos, el uso de estos fármacos durante los primeros días de la enfermedad pareció mejorar la saturación de oxígeno y el cociente entre la presión arterial de oxígeno y la fracción inspirara de oxígeno.

En un ensayo más reciente, el tratamiento temprano con MP, en enfermos con COVID-19 moderada a grave, mejoró la evolución clínica. Los corticoides tienen podrían ser útiles al contrarrestar la respuesta inflamatoria excesiva en los pulmones; los beneficios también podrían relacionarse con los efectos antitrombóticos, con lo cual se evita la progresión del SDRA. En el estudio RECOVERY del Reino Unido, el tratamiento precoz con dexametasona fue eficaz. El objetivo de la presente investigación fue determinar la eficacia de MP, respecto de placebo, para prevenir el deceso en pacientes con COVID-19, internados en Manaos, uno de los epicentros de la enfermedad en Brasil.

Pacientes y métodos

El estudio METCOVID de fase IIb, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, se llevó a cabo entre 18 de abril y 16 de junio de 2020, con el objetivo de determinar la eficacia del tratamiento con MP en pacientes internados con diagnóstico clínico o radiológico presuntivo de infección por SARS-CoV-2. Los  enfermos, de 18 años o más, tenían antecedente de fiebre y síntomas respiratorios (tos o disnea), opacidades en vidrio esmerilado o consolidación pulmonar en la tomografía computarizada de tórax, y SpO₂ igual o inferior a 94%. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con succinato de MP por vía intravenosa (0.5 mg/kg) dos veces por día durante 5 días o a placebo (solución salina). Según protocolo, todos los enfermos con criterios de SDRA recibieron ceftriaxona (1 g dos veces por día durante 7 días) más azitromicina (500 mg por día durante 5 días) o claritromicina (500 mg, dos veces por día durante 7 días). Los pacientes con PaO₂/FiO₂ < 150 fueron sometidos a asistencia ventilatoria mecánica. El criterio principal de valoración fue la mortalidad a los 28 días. La mortalidad a los 7 días, la necesidad de intubación orotraqueal el séptimo día y el porcentaje de pacientes con índice de oxigenación < 100 al séptimo día fueron criterios secundarios de valoración. Los análisis estadísticos se realizaron en la población con intención de tratamiento (PIT); se crearon curvas de Kaplan-Meier para la valoración de la supervivencia en los grupos. Mediante modelos de regresión de Cox se estimaron los hazard ratios (HR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).  

Resultados

Fueron evaluados inicialmente 416 pacientes, 393 de los cuales completaron el período de seguimiento (194 en el grupo de MP y 199 en el grupo control). La infección por SARS-CoV-2 se confirmó con reacción en cadena de la polimerasa por transcripción reversa (RT-PCR por su sigla en inglés) en el 81.3% de los enfermos.

No se registraron diferencias significativas entre los grupos en las características basales. La mediana de dosis administradas fue de 10 (4 a 10); ningún paciente fue tratado con anti-interleuquina 6, remdesivir o plasma de convalecientes.

La mortalidad global a los 28 días fue de 38.2% (76 de 199) en el grupo de MP, y de 37.1% (72 de 194) en el grupo placebo (p = 0.629). En el análisis post hoc, con la inclusión de pacientes de más de 60 años, se observó reducción de la mortalidad, en asociación con el uso de MP. Los pacientes de más de 60 años tuvieron niveles séricos más altos de proteína C-reactiva, en comparación con los pacientes de 60 años o menos (p = 0.0028). Entre los enfermos de menos de 60 años, la evolución asociada con el uso de MP tendió a seguir un patrón inverso (mortalidad más alta). El riesgo de mortalidad aumentó, en promedio, un 43% en paralelo con el incremento por edad en décadas, de manera independiente de la terapia (HR: 1.43; IC 95%: 1.26 a 1.60; p = 0.0001).

Conclusión

Hasta la fecha, remdesivir y dexametasona son las dos terapias más utilizadas en pacientes con COVID-19 y para las cuales se dispone de mayor evidencia. Hasta hace poco, la información en relación con los beneficios de los corticoides deriva de estudios de observación, con criterios de inclusión poco precisos y esquemas muy variables de tratamiento. En el presente estudio, y a diferencia de lo referido en el estudio RECOVERY, la utilización de MP durante 5 días, en pacientes internados por COVID-19 no mejoró el pronóstico clínico;  no obstante, el tratamiento redujo la mortalidad en pacientes de más de 60 años. Por lo tanto, la indicación de corticoides debe realizarse muy cuidadosamente teniendo muy en cuenta las características del paciente.