SIBUTRAMINA MEJORA EL PERFIL HORMONAL Y LIPÍDICO EN MUJERES CON SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICO, SOBREPESO Y OBESIDAD

Tesalónica, Grecia: El agregado de sibutramina a la dieta en las mujeres con sobrepeso y obesidad, portadoras de síndrome de ovarios poliquísticos, mejoraría el perfil hormonal y metabólico con mayor pérdida de peso a través de la mejor adhesión a la dieta indicada.

International Journal of Obesity 32(4):692-699

Autores:
Florakis D, Diamanti Kandarakis E, Panidis D

Institución/es participante/s en la investigación:
Aristotle University of Thessaloniki

Título original:
Effect of Hypocaloric Diet Plus Sibutramine Treatment on Hormonal and Metabolic Features in Overweight and Obese Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized, 24-Week Study

Título en castellano:
Efectos de la Dieta Hipocalórica más el Tratamiento con Sibutramina en el Perfil Hormonal y Lipídico de Mujeres con Sobrepeso y Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos: Estudio Aleatorizado de 24 Semanas

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.03 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Endocrinología y Metabolismo  Medicina Farmacéutica  Atención Primaria  Diabetología  Medicina Interna  Nutrición

Introducción El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) presenta varias características, entre ellas, alteraciones reproductivas como anovulación e infertilidad, síndrome metabólico (aunque puede presentarse en mujeres delgadas) y alteraciones cardiovasculares. Constituye uno de los trastornos hormonales más frecuentes en las mujeres en edad fértil, con una prevalencia de 5% a 7%. Los aspectos mencionados se relacionan con resistencia a la insulina (RI) y exceso de andrógenos. De acuerdo con la definición del Consenso de Rotterdam de 2003, se trata de un síndrome de disfunción ovárica con las características del hiperandrogenismo y la morfología de la poliquistosis ovárica. Aproximadamente la mitad de las pacientes con SOP presentan obesidad, sobre todo de tipo abdominal, con una variación, según distintos estudios, de entre 30% y 75% y entre 10% y 38% en el área del Mediterráneo. Se ha demostrado que las pacientes obesas con SOP tienen RI más acentuada o diabetes tipo 2, dislipidemia y mayor riesgo cardiovascular, además de niveles más elevados de andrógenos libres por la disminución de las globulinas transportadoras de hormonas sexuales (GTHS). La disminución de 5% del peso mejora la ovulación, la concepción y el mantenimiento del embarazo, así como la hipertensión arterial, la hiperglucemia y la RI en esta población. El objetivo de este estudio fue investigar si la sibutramina, agregada a la dieta hipocalórica, modificaba de manera adicional la composición corporal, los parámetros lipídicos y hormonales y la RI en pacientes con sobrepeso u obesidad. Según los autores, sólo un estudio evaluó la sibutramina en particular, que actúa como inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), en pacientes obesas con SOP. Pacientes y métodos Fueron seleccionadas 84 mujeres, de las cuales 59 completaron el estudio. Eran pacientes ambulatorias, premenopáusicas, que no estaban embarazadas ni amamantaban. Tenían sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 27), edad de 18 años o más y SOP. El diagnóstico de este síndrome se basó en la hiperandrogenemia (índice de andrógenos libres [IAL] > 5) en el contexto de amenorrea (ciclos < 21 días o > 35 días; < 8 ciclos/año). Se excluyó a las mujeres que presentaban déficit de 21-alfa-hidroxilasa, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing o tumor suprarrenal u ovárico; también a aquellas con hipertensión, disfunción tiroidea, diabetes manifiesta o que recibían tratamiento con antihipertensivos, inhibidores de la recaptación de serotonina u otros IRSN, anticonceptivos orales u otro tratamiento antiandrógeno (ciproterona, espironolactona, agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante) o fármacos que aumentaran la sensibilidad a la insulina (metformina, pioglitazona, rosiglitazona) por la posibilidad de que interfirieran en la RI y el perfil lipídico. Todas las pacientes firmaron el consentimiento informado. El estudio fue aprobado por el Comité de Etica y conducido por el Departamento de Endocrinología y Reproducción Humana en su área de atención ambulatoria. Se desarrolló bajo las normas de la Declaración de Helsinki y se siguieron las regulaciones institucionales y gubernamentales acerca de la ética del uso de voluntarios humanos durante la investigación. El estudio tuvo un diseño prospectivo, abierto, aleatorizado y comparativo e incluyó 3 períodos: uno de pruebas para confirmar el diagnóstico de SOP, uno de preinclusión de 4 semanas de duración, en el que todas las pacientes recibieron 10 mg/día de sibutramina y una dieta con un déficit de 600 kcal para lograr un descenso de peso sustancial y mejorar así la adhesión al tratamiento, y un período de tratamiento de 6 meses de duración en el que las participantes fueron aleatorizadas en una relación 2:1 al grupo S + D (10 mg/día de sibutramina más dieta hipocalórica) o al grupo D (sólo dieta hipocalórica). La dieta se basó en la tasa metabólica basal ajustada por actividad física moderada y las pacientes la iniciaron antes de ingresar en el período de preinclusión; contenía 50% de hidratos de carbono, 30% de grasas (10% saturadas) y 20% de proteínas, y no debía modificarse a lo largo del estudio. La aleatorización se realizó a través de sobres cerrados preparados previamente por un investigador asociado, no involucrado en el estudio; se creó una tabla de aleatorización con todas las combinaciones posibles de bloques de 3 números para lograr la relación 2:1. Se midió el peso corporal y la circunferencia de la cintura, se tomaron muestras de sangre para las determinaciones de testosterona total (T), GTHS, dehidroepiandrosterona sulfato, androstenediona, 17-hidroxiprogesterona, hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, tirotrofina, colesterol total, triglicéridos (TG), colesterol asociado a lipoproteínas de baja y de alta densidad (HDLc), glucosa e insulina. Estas determinaciones se realizaron al inicio, a los 3 y a los 6 meses de tratamiento, en conjunto con la prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa (POTG). Las muestras de sangre se recolectaron en ayunas, entre las 8.30 y las 9 de la mañana, entre los días 3 y 7 del ciclo menstrual (fase folicular). La RI se calculó con el modelo de HOMA-RI y el área bajo la curva para la glucosa. En forma mensual se registraron el peso (por la mañana, con ropa liviana), los efectos adversos, la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la adhesión al tratamiento, además de realizar una prueba urinaria de embarazo. La normalidad de la distribución se comprobó para todas las variables con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Los análisis estadísticos se efectuaron con los valores absolutos y porcentuales basales y a los 3 y 6 meses de tratamiento. Resultados El promedio de edad fue de 23.5 ± 1.1 años (entre 18 y 36) en el grupo D y de 25.2 ± 0.9 años (entre 18 y 39) en el grupo S + D. El IMC promedio fue de 33.7 kg/m² (entre 30.12 y 42.37) y de 34.6 kg/m² (entre 30.14 y 52.48), respectivamente. Al inicio del estudio, 5 pacientes presentaban sobrepeso (29.4%) y 12, obesidad (70.6%) en el grupo D, mientras que en el grupo S + D, estos valores correspondieron a 5 (11.9%) y 37 mujeres (88.1%), en igual orden. El peso basal fue más elevado en el grupo S + D que en el D (94.5 ± 1.9 kg frente a 87.7 ± 3.4 kg, p < 0.01), pero la diferencia desapareció al final del período de preinclusión (87.6 ± 2.2 kg frente a 83.6 ± 3.8 kg, p = 0.34). No hubo diferencias entre ambos grupos en el cambio porcentual de peso (S + D: -53.3 ± 0.3%; D: -5 ± 0.4%). Luego de 3 y 6 meses de tratamiento, tanto el peso como el IMC habían disminuido en ambos grupos con respecto del inicio (p < 0.05). A los 6 meses se observó un mayor porcentaje de cambio de peso en el grupo S + D que en el D (-15.4 ± 1.1% frente a -11.1 ± 1.9%, p < 0.05). También hubo descenso de peso de más del 10% en más mujeres del grupo S + D que en el D (81% frente a 52.9%, p < 0.05). Al final del estudio, en el grupo S + D, 15 pacientes obesas pasaron a tener sobrepeso (40.5%) y 7 alcanzaron su peso normal (18.9%), en tanto que en el grupo D, 5 pacientes obesas pasaron a tener sobrepeso (41.7%) y 1 alcanzó su peso normal (8.3%) a los 6 meses de tratamiento. La obesidad central se redujo en ambos grupos, medida por la circunferencia de la cintura a los 3 y 6 meses de tratamiento (p < 0.05). El porcentaje de disminución de T y GTHS sólo fue significativo en el grupo S + D (p < 0.01). El IAL tuvo mayor descenso en el grupo S + D que en el D (-29 ± 4.8% frente a 2.7 ± 11.6%, p < 0.01). Al inicio, 14 de 42 mujeres tuvieron una POTG con valores alterados (33.3%) en el grupo S + D y 4 de 17 (23.5%), en el D, que desaparecieron a los 6 meses de tratamiento. No hubo diferencias entre ambos grupos respecto de la insulinemia en ayunas ni la RI. El porcentaje de cambio del área bajo la curva de glucemia descendió más en el grupo S + D (p < 0.05). No se observaron discrepancias entre los grupos en los niveles iniciales de lípidos, enzimas hepáticas, gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT) ni prolactina. Los TG descendieron más en el grupo S + D que en el D (p < 0.05), así como el colesterol total (p < 0.05), el HDLc (p < 0.05), las transaminasas y la GGT (p < 0.01), la presión sistólica (p < 0.01) y diastólica (p < 0.01). El descenso de peso en el grupo S + D luego de 6 meses de tratamiento se correlacionó con descensos en el IAL, la insulinemia en ayunas, la transaminasa oxaloacética y la GGT y con aumento de las GTHS. En el grupo D sólo se correlacionó con los niveles de las enzimas hepáticas. En el seguimiento de los 2 primeros meses se perdieron 14 mujeres obesas y 5 con sobrepeso del grupo S + D (25% de abandono) y 11 pacientes con obesidad grave y 5 con sobrepeso en el D (39.2%). No se informaron efectos adversos. Discusión Los autores presentan este estudio como el primero en comparar los efectos de la dieta hipocalórica sola y complementada con sibutramina sobre la composición corporal, y las características hormonales y metabólicas de las pacientes con SOP. En un trabajo previo se informó una reducción de peso del 15.5% luego de 6 meses de tratamiento con sibutramina, que no es similar con el presente por diferencias metodológicas. El hallazgo principal de este estudio señaló que, tanto con la dieta sola como suplementada con sibutramina, se logró un descenso de peso con 3 meses de tratamiento, pero al cabo de 6 meses ese descenso continuó entre las pacientes que recibieron sibutramina, en tanto que entró en una meseta en aquellas no tratadas. Un descenso de peso de un 10%, considerado clínicamente significativo, se alcanzó en mayor medida con el agregado de sibutramina, lo cual colaboró con la adhesión al tratamiento. También se observaron mejoras en la hiperandrogenemia y en la RI. Los factores que pueden haber influido en el mayor descenso de peso alcanzado con sibutramina son su capacidad de producir más saciedad –por ende, más adhesión al tratamiento–, su efecto termogénico y el mantenimiento de los niveles plasmáticos de leptina. Los autores también consideran que el descenso de peso se relacionó con la mejoría de la hiperandrogenemia y la disminución de los niveles de T y del IAL; esto estaría de acuerdo con un estudio previo, en el que la sibutramina logró el mismo efecto en pacientes con SOP. Además, señalan que en todas las pacientes, excepto en 1, se normalizó la tolerancia a la glucosa a los 6 meses de tratamiento, lo que demostraría la importancia de la pérdida de peso en sí misma en la mejora del metabolismo glucídico. La mejora en la RI más notable en el grupo con sibutramina no se explica sólo por la pérdida de peso lograda o por el descenso del nivel de T, aunque podría estar relacionada con la posibilidad de que la sibutramina genere una reducción de la grasa visceral. La mejora de la hiperandrogenemia y el descenso de los TG también podrían desempeñar un papel importante. En este estudio se observó que la disminución de la RI se logró a partir de una pérdida de peso del 15%, y no menos, y el grupo con sibutramina fue el que alcanzó una tasa mayor de descenso. Pese a los informes previos de aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca con la administración de sibutramina, esto no se advirtió en este estudio, quizá porque la población seleccionada estaba constituida por mujeres jóvenes normotensas, sin enfermedad cardiovascular previa. Como limitaciones del trabajo, los investigadores apuntan que no se hayan realizado determinaciones de leptina e insulina durante la POTG y haber medido la sensibilidad a la insulina por este método indirecto. Conclusiones Si bien se logró una pérdida de peso tanto con la dieta sola como con el agregado de sibutramina, esta última logró mejores resultados y demostró aumentar la adhesión a la dieta. Además, mostró mayores beneficios con respecto al hiperandrogenismo y a la RI, lo cual no se justifica sólo por el descenso de peso conseguido. La disminución de los niveles de T, IAL y TG podría desempeñar algún papel, pero se necesitan más estudios para comprobarlo.