ACTUALIZAN LOS MECANISMOS RENALES DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Gainesville, EE.UU.: En este artículo los autores repasan fundamentalmente los mecanismos renales de la hipertensión arterial, haciendo en primer lugar una revisión de las teorías iniciales sobre la patogenia de la enfermedad.

Journal of Hypertension 26(3):381-391

Autores:
Johnson RJ, Feig DI, Rodríguez Iturbe B

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Florida

Título original:
Pathogenesis of Essential Hypertension: Historical Paradigms and Modern Insights

Título en castellano:
Patogénesis de la Hipertensión Esencial: Paradigmas Históricos y Aportes Modernos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.19 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Atención Primaria  Educación Médica  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Interna  Nefrología y Medio Interno

Introducción
La presión arterial (PA) varía ampliamente, minuto a minuto, determinada por el tono de los sistemas nerviosos simpático (SNS) y parasimpático. Los estudios que utilizaron mediciones continuas documentaron oscilaciones importantes en las lecturas de la PA y que presenta una característica de ritmo circadiano, en el cual la PA cae durante la noche o al dormir, correspondiéndose con una disminución del tono del SNS.
La hipertensión arterial (HTA) casi inevitablemente se acompaña de afección de las arteriolas (arteriolosclerosis), como también de enfermedad renal, con riñones de tamaño disminuido y características granulares, y al examen microscópico con cambios glomerulares y más frecuentemente tubulares. Esto sugiere que no sólo se debe definir la HTA por la elevación en la PA sino que más bien debe ser considerada un síndrome en el cual la enfermedad microvascular y el compromiso renal son componentes fundamentales.
En esta revisión, los autores resumen las principales hipótesis sobre la etiología de la hipertensión, con mención especial de los mecanismos renales que conducen a la retención de sodio. En primer lugar mencionan cómo se han iniciado los diversos paradigmas e hipótesis, y luego describen los 3 mecanismos actualmente aceptados.
Los paradigmas
La observación frecuente de la tríada HTA, arteriolosclerosis y compromiso renal condujo a varias controversias en el siglo XIX acerca de la patogénesis de la HTA. Gull y Sutton postularon la hipótesis de que la lesión arteriolar era el evento inicial y que esto llevaba a un aumento de la resistencia vascular con posterior compromiso cardíaco (hipertrofia) y renal. Posteriormente esta hipótesis fue adaptada por Folkow, quien postuló que los cambios vasculares sistémicos producían una reducción en el diámetro luminal que podría ser la causa primaria de la elevación de la resistencia periférica, que es característica en la mayoría de los casos de HTA esencial. Una segunda hipótesis respaldada por Johnson fue que el riñón era el responsable primario y que la enfermedad intrarrenal tornaba más lenta la circulación y aumentaba la presión sistémica, lo que conducía al compromiso secundario vascular y cardíaco. Una tercera hipótesis fue propuesta por Mahomed, quien sugirió que la HTA era causada por una sustancia sanguínea que provocaba un aumento en la PA y que tenía efectos secundarios sobre el riñón, los vasos y el corazón. En el siglo XX la observación de que muchos casos de HTA no tenían manifestaciones clínicas de enfermedad renal y de que era frecuentemente asintomática condujo al término HTA “benigna”. En este contexto algunas autoridades sugirieron que el aumento en la PA podría ser necesario o “esencial”, con el objetivo de brindar el aporte de sangre a los órganos a través de los vasos engrosados.
Volhard sugirió que había 2 formas de HTA, una “roja” o benigna que se observaba en individuos pletóricos, que permanecían asintomáticos hasta que presentaban accidente cerebrovascular o enfermedad cardiovascular, y una segunda forma “pálida” o maligna, que se asoció con vasoconstricción y evolución más fulminante. Este autor creía que la forma benigna resultaba de la activación del SNS que secundariamente conducía a cambios arterioloscleróticos renales y sistémicos que aumentaban la presión, mientras que la forma pálida y maligna era producida por sustancias vasoconstrictoras liberadas por el riñón. Goldblatt pensaba que la causa de la HTA esencial era la enfermedad primaria de las arteriolas preglomerulares renales que conducía a la lesión isquémica renal y a la liberación de factores (tales como renina) que aumentarían la resistencia vascular sistémica y la PA.
Siguiendo con la sugerencia de Volhard acerca de la activación del SNS, una cantidad de estudios demostraron que muchos pacientes mostraban evidencias de una activación del SNS (y una reducción de la actividad parasimpática), incluida una elevada frecuencia cardíaca basal, incremento de la PA en respuesta a estímulos y elevación de las catecolaminas plasmáticas.
Se han propuesto otros sistemas vasoactivos como participantes del proceso hipertensivo, tales como el sistema renina-angiotensina, la disfunción endotelial asociada con el deterioro de la liberación de óxido nítrico, aumento en los vasoconstrictores intrarrenales o reducción de los vasodilatadores intrarrenales.
Guyton y el papel del riñón en la HTA sensible a la sal
Dahl informó que la prevalencia de la HTA en varias poblaciones se correlacionaba frecuentemente con la cantidad de sodio ingerido. Si bien no todos los estudios epidemiológicos confirmaron esta correlación, los metanálisis indicaron claramente que la restricción de sodio podría resultar en una menor PA, en particular en algunos grupos, como el de afroamericanos o la población de mayor de edad. Algunos individuos con HTA esencial presentan una mayor caída en la PA con la restricción de sal, y esto llevó al concepto de que la HTA se puede categorizar como “sensible a la sal” o “resistente a la sal”.
Se sabía que un aumento agudo en la PA se acompañaba de un incremento reflejo de la excreción urinaria de sodio, “natriuresis por presión”, y se propuso que la HTA podría ser causada por un defecto en este mecanismo.
Guyton y col. sugirieron que la mayoría de los sistemas que aumentan la PA, tal como la activación del SNS, lo harían sólo de manera transitoria, y que el incremento permanente requeriría una alteración de la curva de natriuresis por presión. Los autores propusieron que ambos tipos de hipertensión eran dependientes del riñón, pero que resultaban en diferentes clases de curvas. La HTA resistente a la sal resultaría en un cambio paralelo en la curva, tal que el manejo del sodio sería similar al observado en individuos normales, excepto que ocurriría a una mayor PA basal; en contraste, la HTA sensible a la sal se asociaría con un incremento exagerado o una disminución exagerada en la PA con el incremento o disminución del consumo de sodio, respectivamente.
Dahl y Heine demostraron que el trasplante de un riñón de una rata con HTA sensible a la sal a una rata normotensa transfería la sensibilidad a la sal. Curtis y col. informaron que en humanos con HTA inducida por insuficiencia renal terminal, el trasplante de riñón de un donante normotenso curaría la HTA. Este último hallazgo, como también otros provenientes de estudios recientes, demostraron que la enfermedad vascular sistémica no puede ser la causa de la HTA, lo cual fortalece la hipótesis original de Gull, Sutton y Folkow.
Los autores proponen que 3 mecanismos renales básicos explican la mayoría de las etiologías de la HTA. En esta revisión discuten cómo la retención de sal conduce a la enfermedad.
Los 3 mecanismos renales primarios de HTA Mecanismo 1: dependiente de la tasa de filtración glomerular (mecanismo renoprivo) Algunos estudios demostraron que los animales en quienes se extirpa el riñón (“renoprivo”) o con lesión renal rápidamente presentan HTA. En forma similar, se ha observado un incremento en la incidencia de HTA en humanos con una tasa de filtración glomerular (TFG) deteriorada, incluso con disfunción leve (TFG de 30 a 90 ml/minuto).
El mecanismo de HTA en esta condición probablemente sea producido por la reducción de la TFG, lo que produce retención de sodio y expansión del volumen; la reducción de la TFG se vincularía con un deterioro en el manejo del sodio tubular. Es probable que los mecanismos dependientes de la TFG puedan tener un papel importante en la HTA observada con la enfermedad aguda y crónica, diabetes y el envejecimiento.
Mecanismo 2: mecanismos de transporte (estimulación de la reabsorción de sodio en el tubulo colector)
En forma similar a los tumores secretantes de aldosterona, esta hormona puede estar involucrada también en algunas formas de HTA con renina baja, particularmente la relacionada a la obesidad. Por ejemplo, además de la regulación de aldosterona por la angiotensina II y el potasio, recientemente se ha comunicado que los derivados oxidados del ácido linoleico pueden estimular la producción de aldosterona, y esos ácidos grasos oxidados y la aldosterona se encuentran elevados en algunos individuos obesos con HTA esencial.
Normalmente existen varios mecanismos para la regulación de la excreción renal de sodio. La regulación final se produce a nivel de los túbulos colectores. Mientras que la alteración en las porciones proximales del nefrón puede resultar en un mecanismo compensador para mantener el balance, la disfunción en el transporte de sodio en los tubulos colectores puede resultar en una menor capacidad de regular el manejo del sodio. Por esto quizá las mutaciones genéticas que involucran la reabsorción de sodio en este sitio se asocian fuertemente con HTA.
Mecanismo 3: isquemia renal (vasoconstricción, estrés oxidativo e inflamación)
Si bien la reducción de la TFG puede producir HTA, en la mayoría de los casos es normal o está sólo levemente disminuida. Por otro lado, en tanto que los mecanismos genéticos pueden influenciar el fenotipo hipertensivo, la genética sólo puede responsabilizar del 20% de la HTA. Además se ha observado un incremento dramático en la incidencia de HTA que sugiere la existencia de mecanismos ambientales mayores.
Esto condujo a los autores a la hipótesis de que la HTA podría representar una forma adquirida de enfermedad renal que tendría un efecto limitante de la excreción de sodio. En particular, el mecanismo inicial en la mayoría de los casos parece ser la vasoconstricción renal y el sitio dominante la arteriola aferente. La vasoconstricción está mediada por un número de mecanismos, incluido el estrés oxidativo, tromboxano, deficiencia de oxido nítrico y angiotensina II.
Durante las fases tempranas el riñón parece normal, excepto por una isquemia tubular leve e inflamación y la HTA está mediada tanto por efecto de esos vasoconstrictores como por mecanismos relacionados con la isquemia renal. Patológicamente no habría enfermedad microvascular, si bien fisiológicamente es una forma de HTA resistente a la sal, en la cual el aumento de la PA sistémica al final actuaría para aliviar la isquemia renal y permitir el manejo normal de sodio, pero a expensas de una elevación de la PA.
Debido a que la enfermedad microvascular no es uniforme, el aumento de la presión sistémica resulta en que algunos nefrones estén sobreperfundidos mientras que otros se encuentren subperfundidos. Los capilares peritubulares también pueden estar afectados. El efecto neto es que la isquemia no se alivia completamente, lo cual lleva a la estimulación continua de los mecanismos de reabsorción de sodio, dependientes e independientes de la renina. Como consecuencia, la curva de natriuresis por presión se corre a la derecha y se aplana, por lo cual la HTA es sensible a la sal. Además, a lo largo del tiempo puede ocurrir una caída en la TFG relacionándose con el mecanismo 1.
Uno de los mecanismos fundamentales de la HTA sensible a la sal parece ser la infiltración de células T y macrófagos dentro del intersticio renal. En tanto que la isquemia renal parece ser el mecanismo primario que lleva la acumulación de esas células, la proteinuria también tiene un papel importante.
Este mecanismo es similar al propuesto por Goldblatt. Una diferencia importante es que existen dos fases. La primera es producida por agentes que generan vasoconstricción sistémica y renal; inicialmente esos agentes sólo producen HTA cuando son activados. Con la evolución se produce una segunda fase en la cual la enfermedad renal microvascular y la inflamación perpetúan la vasoconstricción. Esto explica por qué las arteriolas pueden ser normales en las fases iniciales de la HTA.
¿Qué produce la epidemia actual de HTA?
En la actualidad la HTA es una afección frecuente en la población pediátrica, donde se vincula con el aumento de la obesidad y el síndrome metabólico. El incremento marcado en la prevalencia es demasiado rápido como para responsabilizar únicamente a los mecanismos genéticos o a las tendencias del peso al nacer. Por tal motivo, probablemente exista un componente ambiental principal que produzca ese proceso. La razón más probable para este dramático incremento en la frecuencia de HTA es el marcado aumento en la incidencia de obesidad, la cual se asocia con varios mecanismos prohipertesivos, tales como activación del SNS, resistencia a la insulina y leptina, disfunción endotelial, elevación de la aldosterona plasmática y acumulación de grasa intrarrenal.
Conclusiones
El riñón puede producir HTA por tres mecanismos que alteran el balance fisiológico entre retención y excreción de sodio: reducción de la TFG que limita la retención de sodio (primer mecanismo), alteraciones humorales o genéticas que resultan en estimulación de la reabsorción de sodio en el nefrón distal (segundo mecanismo) o mecanismos adquiridos que involucran la isquemia renal, el estrés oxidativo y la inflamación (tercer mecanismo), o combinaciones de estos 3 mecanismos.