SEGURIDAD CARDIOVASCULAR DE LA SIBUTRAMINA EN ADOLESCENTES OBESOS

Cincinnati, EE.UU.: El tratamiento con sibutramina promueve en forma efectiva la pérdida de peso en adolescentes obesos con mejoría concomitante de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. La sibutramina parece asociarse con mínimos efectos cardiovasculares y ser bien tolerada en adolescentes.

Pediatrics 120(1):147-157

Autores:
Daniels SR, Long B, Blakesley V

Institución/es participante/s en la investigación:
Cincinnati Children's Hospital Medical Center

Título original:
Cardiovascular Effects of Sibutramine in the Treatment of Obese Adolescents: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study

Título en castellano:
Efectos Cardiovasculares de la Sibutramina en el Tratamiento de Adolescentes Obesos: Resultados de un Estudio Aleatorizado, a Doble Ciego, Controlado con Placebo

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.79 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Nutrición  Pediatría  Atención Primaria  Cardiología  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Medicina Familiar

Introducción La prevalencia combinada de sobrepeso y riesgo de sobrepeso en niños y adolescentes de EE.UU. se ha duplicado desde la década de 1970, mientras que la prevalencia de sobrepeso ha aumentado 4 veces. En la actualidad, 16% de los adolescentes de entre 12 y 19 años presentan sobrepeso (> percentil 95 para mediciones de índice de masa corporal [IMC] específicas para edad y sexo). En los adultos, el exceso de grasa corporal se asocia con aumento del riesgo de diabetes tipo 2 (DBT2), cardiopatía y otros trastornos. Muchas de estas enfermedades, antes limitadas a la población adulta, afectan ahora a los niños. Los niños y adolescentes con sobrepeso presentan hipertensión, dislipidemia, hipertrofia ventricular izquierda, apnea del sueño y trastornos psicológicos y sociales. También se ha observado un aumento notable de la incidencia de DBT2 en la población pediátrica. La terapia de primera línea para el sobrepeso y la obesidad en adultos y adolescentes es la dieta hipocalórica, el aumento de la actividad física y la modificación conductual. No obstante, a pesar de la importancia reconocida de la dieta y el ejercicio para reducir el sobrepeso en la niñez, las pruebas señalan que los programas de reducción de peso en los adolescentes pueden no ser eficaces. En los adultos, además suele emplearse terapia farmacológica. En los EE.UU., el etiquetado de orlistat ha sido modificado para sumar el empleo pediátrico dentro de las indicaciones. La sibutramina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina aprobado para el tratamiento de la obesidad en los adultos. Se ha demostrado que produce pérdida de peso en relación con la dosis, así como mantenimiento del peso a largo plazo, con mejoría de las comorbilidades asociadas con la obesidad durante < 2 años. En los estudios clínicos, el tratamiento con sibutramina se asocia en algunos pacientes con un pequeño aumento promedio de la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD), y de la frecuencia del pulso (FP) en relación con el placebo. Por ello, los autores realizaron un estudio de 12 meses de duración, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, para evaluar los efectos cardiovasculares de la sibutramina junto con la terapia conductual (TC) en adolescentes obesos. Métodos El estudio fue realizado en 33 centros de EE.UU. entre 2000 y 2002. Los participantes fueron adolescentes de entre 12 y 16 años en buen estado de salud, con IMC entre 28.1 y 46 kg/m². No fueron incluidos los que presentaban enfermedad cardiovascular (arritmias), diabetes, trastornos psiquiátricos, embarazo, tabaquismo, PAS > 130 mm Hg, PAD > 85 mm Hg o FP > 95 lpm. Fueron incluidos los pacientes hipertensos controlados con medicación. Los sujetos fueron asignados al azar a 10 mg/d de sibutramina o placebo. La aleatorización fue estratificada de acuerdo con el centro y con el IMC inicial bajo (< 37 kg/m²) o alto (> 37 kg/m²). En el sexto mes, a los participantes que no perdieron > 10% del IMC inicial, se les ajustó la dosis a 15 mg de sibutramina o placebo. A los participantes con aumento de los valores de los signos vitales en una visita > 150 mm Hg (PAS), 95 mm Hg (PAD) o 110 lpm (FP) o de 20 mm Hg, 15 mm Hg o 20 lpm, respectivamente, se les suspendió la medicación o fueron estrechamente controlados hasta el retorno a niveles aceptables. Durante el estudio, todos los participantes recibieron instrucciones respecto de la modificación del estilo de vida. Los sujetos fueron evaluados semanalmente hasta la segunda semana, 2 veces por semana hasta la semana 12 y luego en forma mensual hasta el final del estudio. Resultados Un total de 498 adolescentes fueron aleatorizados: 56.6% de raza blanca, 21% de raza negra y 16% de hispanos/mexicanos. La FP fue mayor en el grupo tratado con sibutramina (77.2 lpm) frente al grupo que recibió placebo (75.2 lpm). El 72% de los sujetos incluidos completaron el estudio; 76% del grupo tratado con sibutramina y 62% del grupo placebo. La exposición media al fármaco en estudio fue de 294 días en el grupo medicado con sibutramina y de 254 días en el grupo con placebo. La adhesión fue elevada: 89% con sibutramina y 84% con placebo. El 47.9% de los sujetos del grupo tratado con sibutramina requirió elevación de la dosis a 15 mg en el mes 6. La exposición promedio a 15 mg de sibutramina fue de 159 días. El tratamiento con sibutramina más TC se asoció con una reducción estadísticamente significativa del IMC medio en la población con intención de tratar (ITT [intention-to-treat]) de -2.9 kg/m² frente a -0.3 kg/m² para placebo más TC, con una diferencia media de tratamiento de 2.6 kg/m² a favor de la sibutramina. Se observó una reducción del IMC > 5% y > 10% en 62.3% y 38.8% de los sujetos tratados con sibutramina en comparación con 18.1% y 5.5% de los que recibieron placebo, respectivamente. La incidencia de efectos adversos fue similar entre ambos grupos. Sólo uno, la taquicardia, determinó una diferencia significativa entre los grupos (13% con sibutramina frente a 6% con placebo). En general, los efectos adversos condujeron a 6% de interrupción en el grupo medicado con sibutramina y 5% en el grupo que recibió placebo. Los efectos asociados con mayor frecuencia con la interrupción prematura del fármaco en estudio fueron taquicardia e hipertensión. Sólo 1% de los adolescentes del grupo tratado con sibutramina debieron interrumpirla por hipertensión. En el análisis ITT, la modificación promedio de los signos vitales para PAS fue -2.1 mm Hg, tanto para sibutramina como para placebo; para PAD, -0.1 y -1.1 mm Hg, y para FP, -0.2 y -1.8 mm Hg, respectivamente. Las diferencias entre los grupos respecto de los cambios en la presión arterial no alcanzaron significación estadística. Para la FP, la diferencia entre los grupos fue p = 0.055. Los cambios medios entre el inicio y cada visita fueron leves y no relevantes desde el punto de vista clínico. Para la sibutramina, la PAS varió entre -2.4 y 0.3 mm Hg y la PAD entre -0.9 y 1.5 mm Hg y para el placebo, -3.3 a -0.1 mm Hg (PAS) y -2.9 a 0.4 mm Hg (PAD). Para la FP, los cambios medios variaron entre -0.9 y 2.6 lpm con sibutramina y -1.4 a 1.2 lpm con placebo. Las diferencias en los cambios medios de los signos vitales fueron estadísticamente significativas en los participantes tratados con sibutramina que lograron una reducción del IMC < 5% frente a los sujetos con placebo con similar reducción de ese índice. En ambos grupos, las reducciones de la PAS, PAD y FP fueron mayores en los sujetos con reducción del IMC > 5%. La incidencia total de sujetos con registro de signos vitales con valores anormales fue de 32% con sibutramina frente a 17% con placebo (p = 0.001). La incidencia de valores anormales de presión arterial fue similar en ambos grupos, pero se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos respecto de la incidencia de valores anormales de FP: 21% con sibutramina frente a 6% con placebo. Los valores anormales de los signos vitales se observaron con mayor frecuencia durante la primera mitad del estudio para ambos grupos. El 26% de los sujetos que recibieron sibutramina presentaron > 1 evento antes del sexto mes frente a 14% de los que recibieron placebo en comparación con 14% y 4%, respectivamente, luego del sexto mes. De los 138 sujetos que presentaron alteraciones de los signos vitales durante el tratamiento, 51 tuvieron > 1 eventos: 38.5% con sibutramina y 28.6% con placebo. Ninguno de estos eventos fue grave. La proporción de sujetos que interrumpió en forma prematura el fármaco debido a efectos adversos relacionados con anormalidades de los signos vitales fue similar entre ambos grupos: 9.4 y 9.5%, respectivamente. Al inicio, la clasificación respecto de la presión arterial de los sujetos fue normal, prehipertensión o hipertensión de grado I. Durante el tratamiento sólo 7 de los 363 sujetos del grupo tratado con sibutramina y 1 de los 127 del grupo con placebo pasaron a hipertensión grado 2. Sólo 1 sujeto tratado con 10 mg de sibutramina se mantuvo en grado 2 luego de la repetición de la evaluación, con PAS aumentada persistente hacia el día 83, por lo que la medicación fue interrumpida en el día 166. La tensión arterial se normalizó luego de 15 días de la suspensión del medicamento. Discusión Los resultados del presente estudio demuestran que los adolescentes obesos pueden alcanzar una reducción significativamente mayor del IMC cuando se emplea sibutramina junto con TC frente a placebo con TC. La sibutramina fue bien tolerada en esta población. El estudio tuvo una tasa de finalización de 72%, que es elevada para un estudio de reducción de peso de 1 año de duración. En total, 6% de los sujetos del grupo en tratamiento con sibutramina interrumpió el estudio frente a 5% del grupo placebo (p = 0.832). Este estudio mostró una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente relevante del IMC, con -2.9 kg/m² (-8.2%) con sibutramina frente a -0.3 kg/m² (-0.8%) con placebo. El odds ratio para lograr una reducción > 5% del IMC con sibutramina frente a placebo fue 10.1 (p < 0.001). No se observaron diferencias significativas en la presión arterial entre adolescentes obesos tratados con sibutramina y con placebo. Ambos grupos presentaron reducciones leves de la PAS, PAD y FP. En los sujetos con reducción del IMC > 5% estas reducciones fueron mayores. El 38.8% de los adolescentes tratados sólo con TC lograron una reducción del IMC > 5% frente al 62.3% de los que recibieron sibutramina más TC. En los sujetos con pérdida de peso > 10%, la diferencia fue aún más acentuada: 5.5% de los sujetos con TC sola frente a 18% con sibutramina más TC. El aumento de los valores de los signos vitales en general no persistió en el tiempo, por lo que no parece ser de relevancia clínica. En la actualidad, la Food and Drug Administration no ha aprobado el uso de la sibutramina en adolescentes < 16 años. Conclusiones El sobrepeso es un problema de salud importante en la población pediátrica, con limitadas opciones terapéuticas. La terapia de primera línea para adolescentes con sobrepeso debe incluir dieta hipocalórica, aumento de la actividad física y modificación conductual. La farmacoterapia debe emplearse como tratamiento adicional a la modificación del estilo de vida. El presente estudio demostró que el tratamiento con sibutramina promueve en forma efectiva la pérdida de peso en los adolescentes obesos con mejoría concomitante de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. El fármaco parece asociarse con mínimos efectos cardiovasculares y ser bien tolerado por los adolescentes.