Introducción

El virus respiratorio sincitial (VRS) es una causa importante de infecciones agudas del tracto respiratorio inferior (IATRI) en niños de todo el mundo y una de las causas principales de internación en niños pequeños, con consecuencias muy desfavorables para los sistemas de salud. Aproximadamente, el 45% de las hospitalizaciones y muertes por IATRI asociadas con el VRS se producen en lactantes de menos de 6 meses. De hecho, el VSR contribuye significativamente a la morbilidad y la mortalidad en niños menores de 5 años, especialmente, durante los primeros 6 meses de vida y en países de ingresos bajos y medios. En la Argentina, las enfermedades respiratorias son la cuarta causa principal de muerte en niños menores de 5 años y representan el 3.5% del total de los decesos, con una tasa de mortalidad de 4.7 por cada 100 000. La mayoría de las hospitalizaciones por VSR se producen en niños menores de 1 año y, sobre todo, en menores de 6 meses. La prematuridad, las cardiopatías congénitas, las enfermedades neurológicas crónicas y la edad menor de 6 meses son factores independientes de riesgo para la internación relacionada con el VSR.

Hasta 2023, el palivizumab era la única opción de prevención del VSR disponible en la Argentina y su uso se limitaba a grupos específicos de alto riesgo. En septiembre de 2023, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologías Médicas aprobó el uso de la vacuna RSVpreF (Abrysvo, Pfizer Inc.) en embarazadas con el propósito de prevenir las IATRI asociadas con el VSR en lactantes menores de 6 meses. Posteriormente, en diciembre de 2023, el Ministerio de Salud incorporó la vacuna bivalente RSVpreF en el Programa Nacional de Inmunizaciones; la vacuna se administra en una única dosis entre las 32 y 36.6 semanas de la gestación, durante la temporada del VSR (marzo-agosto). A finales de agosto de 2024, el índice nacional de inmunización fue del 62.5%.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia de la inmunización materna contra el VSR en términos de la prevención de hospitalizaciones por IATRI asociadas con este virus en lactantes menores de 6 meses en 4 hospitales pediátricos de referencia de la Argentina. También se analizaron las características clínicas y epidemiológicas de las IATRI asociadas con el VSR según el estado materno de vacunación.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio multicéntrico, prospectivo, de observación, analítico y anidado de casos y controles, con diseño de prueba negativa. La cohorte analizada derivó de una población de niños menores de 18 años internados por IATRI, registrados mediante vigilancia epidemiológica activa en 4 hospitales pediátricos de referencia de la Argentina: el Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez (ciudad de Buenos Aires), el Hospital de Niños Dr. Víctor J. Vilela (Rosario, Santa Fe), el Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas (Buenos Aires) y el Hospital de Pediatría Dr. Fernando Barreyro (Posadas, Misiones). Se analizaron lactantes nacidos después del 15 de marzo de 2024, internados por IATRI en cualquiera de los 4 centros y en quienes se realizaron pruebas de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) para la identificación de virus respiratorios al momento del ingreso, entre el 15 de marzo y el 31 de octubre de 2024. Los casos fueron lactantes menores de 6 meses hospitalizados con IATRI y RT-PCR positiva para VRS, mientras que los lactantes menores de 6 meses hospitalizados con IATRI y RT-PCR negativa para VRS fueron los controles. La variable de exposición fue la inmunización materna contra el VSR con una dosis de la vacuna RSVpreF entre las semanas 32 y 36.6 de la gestación (a partir de la fecha de la última menstruación), administrada al menos 14 días antes del parto. Se tuvieron en cuenta el sitio de estudio, la fecha de ingreso, la información demográfica, el estado de vacunación (tipo de vacuna, número de dosis y fechas de administración), el estado y la fecha de vacunación materna contra el VSR, los antecedentes perinatales, las comorbilidades (enfermedad respiratoria crónica [ERC], enfermedad cardiovascular, desnutrición, inmunosupresión, patología perinatal, enfermedad neurológica, hepática o renal y diabetes), la evolución clínica, los tratamientos administrados y la evolución clínica. Los diagnósticos clínicos y radiológicos de bronquiolitis y neumonía se realizaron de acuerdo con las directrices nacionales de vigilancia del Ministerio de Salud de Argentina (última actualización julio de 2023). 

Se recogieron muestras respiratorias (hisopado o aspirado nasofaríngeo) en el transcurso de las primeras 24 horas de internación, que se procesaron en el laboratorio de virología de cada hospital. Se realizó RT-qPCR para la detección de diversos virus respiratorios: VRS, influenza A y B, virus parainfluenza 1-2-3, adenovirus, metapneumovirus humano, enterovirus, rinovirus, coronavirus estacionales y SARS-CoV-2.

Los datos se describieron con estadística descriptiva. Las variables categóricas se expresaron como proporciones con sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Las comparaciones se realizaron mediante la prueba de la t o la prueba de Wilcoxon para las variables continuas, y la prueba de chi al cuadrado o la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas. La eficacia de la vacuna se estimó con modelo de regresión logística multivariado, con ajuste según posibles factores de confusión; se estimaron los odds ratios ajustados (ORa) de vacunación entre casos y controles. Las variables significativamente asociadas con la infección por VRS en el análisis univariado (p < 0.2) y aquellas consideradas clínicamente relevantes se incluyeron de manera secuencial en el modelo multivariado. Se evaluaron la calibración del modelo (prueba de Hosmer-Lemeshow), la discriminación (curva ROC) y la presencia de valores atípicos y observaciones influyentes. La ERC se analizó como un posible modificador del efecto en la relación entre la edad y la infección por VRS. Para el modelo multivariado, la edad se dicotomizó como < 3 meses respecto de > 3 meses, según su relevancia clínica y significación estadística (p < 0.001 en el análisis univariado).

Resultados

Hasta el 31 de octubre de 2024, se registraron 1340 hospitalizaciones por IATRI en niños menores de 18 años; 187 (13.4%) lactantes menores de 6 meses, nacidos después del 15 de marzo de 2024, se consideraron para el presente estudio: 91 casos positivos para VRS y 96 controles negativos para VRS. Las internaciones por VRS se produjeron entre las semanas epidemiológicas 21 y 37 (pico en la semana 26). Solo 16 (17.6%) lactantes con resultado positivo en la prueba del VSR tenían antecedentes documentados de vacunación materna contra el VSR.

Descripción de los casos y los controles

Los casos de VRS fueron significativamente más jóvenes que los controles y tuvieron menos comorbilidades, incluidas tasas más bajas de prematuridad y ERC. La mayoría de los niños de ambos grupos ingresaron por bronquiolitis y no se encontraron diferencias significativas en cuanto al sexo o los indicadores socioeconómicos. La inmunización materna contra el VRS fue significativamente menos frecuente entre los casos, respecto de los controles (17.6% frente a 44.8%; p < 0.001).

La mediana de la edad gestacional al momento de la vacunación contra el VRS y contra la influenza fue de 34 y 23 semanas, respectivamente. El intervalo promedio entre la vacunación materna contra el VRS y el parto fue de 33 días, sin diferencias significativas entre los casos y los controles. Cabe destacar que el 67% de las madres se vacunó en el transcurso de los 30 días previos al parto.

Características de los casos con infección por VRS

Entre los casos positivos para el VRS, solo el 13.2% (12/91) contaba con vacunación materna documentada contra el VRS, administrada al menos 14 días antes del parto, mientras que el 86.8% (79/91) no había sido vacunado. No se observaron diferencias significativas en las variables sociodemográficas ni en la presentación clínica entre los lactantes positivos para VRS en el grupo de vacunación y sin vacunación. Sin embargo, la vacunación materna contra la gripe fue más frecuente entre los lactantes de madres vacunadas contra el VSR (92%) en comparación con los de mujeres no vacunadas (63%; p = 0.051). Los lactantes de madres vacunadas contra el VRS requirieron oxigenoterapia durante menos tiempo (4 frente a 7 días; p < 0.001) y estuvieron internados menos días (5 frente a 8 días; p < 0.001). No se observaron diferencias significativas en la necesidad de ventilación mecánica, cánula nasal de alto flujo o cuidados intensivos. No se registraron fallecimientos relacionados con el VRS.

Eficacia de la vacunación materna

La eficacia bruta de la vacunación materna para prevenir las internaciones por VSR en lactantes menores de 6 meses fue del 68.2% (IC 95%: 33.1% a 84.9%). Luego del ajuste por edad menor de 3 meses, prematuridad y ERC, la eficacia aumentó al 78.7% (IC 95%: 51.4% a 90.7%). La ERC se mantuvo asociada de forma independiente con la infección por VRS en el modelo final. El modelo final ajustado para el análisis de la eficacia de la vacuna incluyó la edad inferior a 3 meses, la prematuridad y la ERC como covariables. El modelo final demostró una buena calibración (prueba de Hosmer-Lemeshow, p = 0.904), sin diferencias significativas entre las probabilidades anticipadas y las observadas. La prueba de chi al cuadrado de Pearson también confirmó el ajuste del modelo (p = 0.904), que mostró buena capacidad discriminativa, con un valor de área bajo la curva ROC de 0.751 (IC 95%: 0.68 a 0.81).

Discusión

Este estudio proporciona información práctica de la eficacia de la vacunación materna contra el VSR para prevenir las hospitalizaciones asociadas con el VRS en lactantes menores de 6 meses en la Argentina. La eficacia ajustada del 78.7% de la vacuna en lactantes de menos de 3 meses concuerda con los resultados de ensayos clínicos previos a la autorización y respalda el impacto temprano de esta estrategia a nivel nacional. Los neonatos de madres vacunadas requirieron oxigenoterapia durante menos tiempo y tuvieron internaciones de menor duración, lo que sugiere que la inmunización materna también podría reducir la gravedad de la enfermedad y los costos de la atención médica.

Conclusión

Los neonatos nacidos de madres vacunadas tuvieron una menor necesidad de oxigenoterapia e internaciones más cortas, lo que resalta el beneficio adicional de la protección materna en la prevención de enfermedades graves. Estos hallazgos proporcionan información relevante de la práctica diaria que avala la vacunación materna contra el VSR como una estrategia de salud pública para la planificación de campañas futuras de inmunización en la Argentina y otros países.