Introducción

El tramadol es un analgésico opioide atípico que actúa sobre el sistema nervioso central, con un doble mecanismo de acción (agonista opioide e inhibidor de la recaptación de norepinefrina y serotonina). Se considera más seguro que los opioides convencionales (medicamentos de la Lista II) y, dado que tiene un bajo potencial de abuso y bajo riesgo de dependencia, está incluido dentro de los medicamentos de la Lista IV. A diferencia de la formulación oral, el tramadol intravenoso no está aprobado para su uso en los Estados Unidos. ésto se vincula con la necesidad de combatir la epidemia de opioides y disminuir el riesgo de abuso de los medicamentos de la Lista II. La formulación intravenosa de tramadol está aprobada para su uso en numerosos países y se ha solicitado incluirla dentro de los medicamentos esenciales. El estudio farmacocinético comparativo indica que la administración de 50 mg de tramadol intravenoso se asocia con menos riesgo de abuso, en comparación con el tramadol oral, independientemente del entorno clínico. Sería importante determinar cuál es la formulación y régimen de dosificación de tramadol más seguras.

El objetivo de esta investigación fue evaluar la seguridad y tolerabilidad del tramadol intravenoso para el alivio del dolor posoperatorio en un entorno de atención estándar del mundo real.

Métodos

Este ensayo en fase 3, multicéntrico, de un solo grupo, abierto y de dosis múltiples de 50 mg de tramadol intravenoso para el tratamiento del dolor postoperatorio fue realizado en los Estados Unidos entre 2017 y 2019. Se incluyeron pacientes (American Society of Anesthesiologists clase 1 o 2) que se sometieron a cirugía electiva, incluidos procedimientos ortopédicos y de tejidos blandos. Se excluyeron a los sujetos con antecedentes de uso de opioides. No se aplicaron restricciones para la cirugía y anestesia. El manejo del paciente se realizó de acuerdo con el estándar de atención. Después de la cirugía, los participantes recibieron tramadol intravenoso 50 mg a las 0, 2, y 4 horas, y posteriormente cada 4 horas durante un máximo de 7 días, siempre en el ámbito hospitalario. Se permitió el uso de analgesia de rescate con medicamentos no opioides para lograr analgesia multimodal, a discreción del médico tratante. Se excluyeron específicamente los opioides convencionales (Lista II). Una vez dada el alta, el manejo del dolor se dejó a discreción del médico tratante, e incluyó oxicodona, tramadol oral y paracetamol. Catorce días después del alta se realizó una evaluación final de la seguridad. Los criterios principales de valoración fueron los eventos adversos (EA), los cambios en las pruebas de laboratorio, signos vitales y el electrocardiograma, y la tolerabilidad local en el sitio de infusión. Además, se analizó la satisfacción del paciente con el alivio del dolor mediante la Patient Global Assessment (PGA) recopilada a las 24 horas después de la primera dosis y al final del tratamiento. Los EA se codificaron y clasificaron de acuerdo con la clasificación del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) y los criterios del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), respectivamente. La población de seguridad se definió como todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio.

Resultados

Se incluyeron un total de 251 pacientes (población de seguridad). La tasa de finalización del tratamiento fue del 95.2%. Once pacientes (4.4%) abandonaron el tratamiento debido a un EA y un paciente (0.4%) retiró su consentimiento. Ningún paciente interrumpió el tratamiento por falta de eficacia. La mayoría de los pacientes eran mujeres, no hispanos/no latinos y blancos, con una mediana de edad de 48.0 años (rango de 18 a 75 años). Un total 89 pacientes se sometieron a cirugías ortopédicas de reemplazo total de articulaciones y 162 pacientes se sometieron a diversos procedimientos de tejidos blandos. Las intervenciones más prevalentes fueron el aumento de senos (30.7%), la artroplastia total de cadera (22.7%) y las cirugías de hernia (19.1%). Los pacientes recibieron un promedio de 12.9 dosis de 50 mg de tramadol intravenoso, y más del 25% recibieron 15 o más dosis. La media de la duración de la exposición al tramadol intravenoso fue de 47.7 horas y la media de la dosis total fue de 645 mg. El número máximo de dosis en un paciente individual fue de 32 y la dosis máxima fue de 1600 mg. Más del 20% de los pacientes estuvieron expuestos durante al menos 3 días (72 horas), con una duración máxima de 124 horas (5.2 días). El 59.4% de los pacientes informaron al menos un EA emergente del tratamiento, y el 45.8% informaron al menos un EA que se consideró relacionado con la medicación del estudio. Las incidencias de EA graves emergentes del tratamiento (1.2%), EA graves (0.8%) y EA que motivaron la interrupción del tratamiento (4.4%) fueron bajas, y no se notificaron muertes. La mayoría de los EA emergentes del tratamiento fueron leves. Las náuseas y los vómitos ocurrieron en el 28.7% y el 19.5% de los pacientes, respectivamente, y fueron los EA más frecuentes. El 21.1% de los pacientes utilizó antieméticos/antinauseantes o propulsivos para los EA. El 6.8% de los pacientes presentó hipoxia, principalmente en aquellos que habían sido operados de hernia, con sobrepeso u obesidad y antecedentes de tabaquismo. Poco más de la mitad de los casos de hipoxia ocurrió solo durante la noche. No se informaron EA inesperados.

La incidencia y perfil de EA no varió con la edad y fue similar para los pacientes < 65 años (60.2%) y para los pacientes ? 65 años (56%). La tasa de EA relacionados con opioides fue del 41.8%, y los más frecuentes fueron las náuseas (28.7%) y los vómitos (19.5%) que tendieron a ocurrir durante la primera parte del período de tratamiento (de 0 a 4 horas). El estreñimiento fue poco frecuente (5.6%) y solo se informó después de 8 horas de tratamiento. Se consideró que ninguno de los 2 casos de EA graves de hematoma posterior al procedimiento estuviera relacionado con el fármaco del estudio. Con excepción de aumentos leves en la creatina-fosfoquinasa que se presentó particularmente en sujetos que se habían sometido a cirugía de cadera, no se registraron cambios significativos en las pruebas de laboratorio, los signos vitales y el electrocardiograma. El 7.6% de los pacientes informaron EA locales en el sitio de infusión. En lo referido a la eficacia analgésica, la mayoría de los pacientes (92.5%) indicaron que la medicación del estudio era buena, muy buena o excelente para controlar el dolor a las 24 horas. Al final del tratamiento, el 94.8% informó que la medicación del estudio era buena, muy buena o excelente para controlar el dolor.

Discusión

El enfoque utilizado en este estudio permitió evaluar el efecto de tramadol intravenoso para el alivio del dolor postoperatorio vinculado con diversas cirugías en un entorno analgésico multimodal del mundo real. Los pacientes incluidos fueron sometidos a distintos tipos cirugías ortopédicas y de tejidos blandos, como aumento de senos, reemplazo total de cadera, reparación de hernia, reemplazo total de rodilla, abdominoplastia, cirugía de colon e histerectomía. Se comprobó que el tramadol intravenoso fue seguro para controlar el dolor y casi todos los pacientes se mostraron satisfechos con la analgesia conseguida. La eficacia de los opioides no se discute, pero el riesgo de abuso asociado es un problema de salud pública. El uso de opioides, en particular de la Lista II, es un tema que genera preocupación, de modo que se intenta limitar al máximo la prescripción de estos medicamentos. Las opciones de analgésicos intravenosos para el control del dolor postoperatorio son limitadas. En particular, en los Estados Unidos no está aprobado el uso de tramadol intravenoso. La administración de opioides convencionales intravenosos de la Lista II para el dolor posoperatorio aumenta de forma considerable el riesgo de uso indebido de opioides. Tal como lo muestra este estudio, el tramadol intravenoso puede incluirse dentro de la analgesia multimodal para el control del dolor posoperatorio y reducir la dependencia de los opioides convencionales. Las principales limitaciones de esta investigación son la falta de un grupo control, placebo o activo, y que todos los procedimientos quirúrgicos fueron electivos. En consecuencia, los hallazgos no se pueden generalizar a todos los tipos de cirugía. 

Conclusiones

Este estudio, realizado en un contexto del mundo real, mostró que el tramadol intravenoso solo o administrado junto con analgésicos no opioides como parte de un enfoque analgésico multimodal fue seguro y bien tolerado en el tratamiento del dolor posoperatorio. Además, es importante destacar que no se registraron efectos adversos inesperados y los pacientes informaron un alto grado de satisfacción con la analgesia lograda. Por lo tanto, el tramadol intravenoso puede considerarse una opción valiosa para el alivio del dolor posoperatorio y la disminución de la exposición a los opioides convencionales en el entorno hospitalario.